国产生物可降解涂层雷帕霉素药物支架临床应用长期随访观察

唐欧杉，陈钟良，成银宏，陈丽娜，周浩亮，陶枫，秦丰明

（绍兴第二医院 心内科， 浙江 绍兴 312000）

药物洗脱支架可显著降低支架内再狭窄，减少靶血管的再次血运重建率，但近期报道的药物涂层支架晚期血栓风险增高已引起广泛关注。支架表面不可降解的多聚涂层所造成的局部过敏、炎症反应可能是诱发血栓的原因之一[1]，因此采用置入体内后可逐步降解为水和CO2的生物可降解多聚乳酸类材料作为载药涂层，从理论上可避免载药涂层残留引起的不良反应。EXCEL雷帕霉素药物洗脱支架（EXCELTM，山东吉威医疗）是国内首个面市的生物涂层可降解药物支架，本研究旨在观察EXCELTM支架治疗冠脉原发病变的有效性和长期安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 入选2006年6月至2008年3月本院住院且单一植入EXCELTM雷帕霉素药物支架的88例冠心病患者。其中男67例，女21例，年龄29～83岁，平均年龄（63.0±10.3）岁。88例患者中合并糖尿病15例（17.0%），高脂血症23例（26.1%），高血压54例（61.4%），当前吸烟46例（52.3%），有明确冠心病家属史9例（10.2%）。入院时诊断急性冠脉综合征69例（其中11例行急诊介入治疗），稳定型心绞痛17例，无症状心肌缺血2例。

1.2 手术经过 择期手术术前常规口服拜阿司匹林片100 mg每天1次，波立维片75 mg每天2次及立普妥20 mg每晚1次3 d以上；急诊手术术前即刻服用波立维300 mg，嚼服阿司匹林片300 mg。术中给予普通肝素8000～10000 IU。常规经桡动脉途径冠脉造影及介入治疗，根据病变情况予球囊预扩张，选择合适的支架。支架置入术后残余狭窄<20%，TIMI血流III级，及术中无严重心脏不良事件（包括死亡、急性心肌梗死、靶血管再成形等）视为PCI成功。术后予达肝素5000 IU皮下注射3 d，服用氯吡格雷75 mg每日1次，至少12个月，并长期服用阿司匹林100 mg每日1次，所有患者均按经皮冠状动脉介入治疗指南要求严格进行二级预防。

1.3 出院随访 所有患者均建立病历档案，每月由专人进行随访，所有患者出院后1、3、6、12个月均需至本院门诊随访，记录有无胸痛复发病史，心电图异常改变，及血常规、肝功能、血脂等血液检查结果，记录各种不良事件。随访满1年后每月专人电话随访，明确患者情况，记录各种事件。

1.4 观察终点 主要观察终点为术后1年的主要不良心脏事件，次要研究终点为即刻手术成功率、长期随访中的各种不良事件及术后6个月后冠脉造影判定的支架内再狭窄发生率。

1.5 统计学处理方法 应用SPSS10.0软件包完成。

2 结果

2.1 病变情况 88例患者中，按AHA/ACC病变分型，A型病变34处（32.4%）、B/C型病变71处（67.6%），单支血管病变43例（48.9%）、2支血管病变32例（36.4%）、3支血管病变13例（14.7%），无左主干及慢性闭塞病例。靶血管为前降支51支、回旋支12支、右冠脉35支。靶病变狭窄程度（85.4±9.8）%，病变长度（16.4±7.8）mm，参考血管直径（3.14～0.37）mm。

2.2 支架植入情况 88例患者105处病变共植入131枚支架，平均每例患者植入支架1.49枚。对47例（53.4%）进行预扩张，41例（46.6%）直接植入支架，支架释放压力10～18（13.2±2.1）atm，后扩张35例（39.8%）。支架规格：直径2.5～4.0 mm，长度14～28 mm。术中1例回旋支病变3.0 mm×24 mm支架不能到位，改为2枚3.0 mm×14.0 mm支架，2例前降支长病变，支架到位较困难，其余病例均顺利植入支架。88例患者手术即刻成功率为100%。

2.3 术后随访情况 所有患者于介入治疗术后1周内顺利出院，所有患者均在本院门诊及病房随访，随访15～33个月，平均随访（22±4.5）个月。术后1个月无临床事件发生，随访满1年时，典型胸痛复发3例，其中2例经造影复查证实前降支架内再狭窄，并再次予支架置入治疗，另1例3支病变造影复查示原支架内无狭窄，右冠及回旋支病变加重，转外院冠脉搭桥，累计1年心脏不良事件发生率为3.4%。术后平均14（7～25）个月31例患者接受复查冠脉造影，经冠脉定量分析45处靶病变4处狭窄≥50%，支架内再狭窄率为8.8%。术后平均随访22个月，其中2例患者死于大面积脑梗死合并脑出血，1例死于心力衰竭，1例非靶血管相关的心肌梗死院内死亡，无一例ARC定义的支架内血栓事件发生。

3 讨论

雷帕霉素药物洗脱支架可以有效防治支架再狭窄，减少靶血管重建，但自BASKET研究[2]报道发现药物洗脱支架增加晚期血栓事件以来，第一代药物洗脱支架的长期疗效和安全性的引起了广泛关注。采用置入体内可逐步降解为水和CO2的多聚乳酸类材料作为载药涂层的可降解支架，是目前新一代药物支架的研究方向之一。EXCEL是目前国内首个上市的可降解涂层药物支架，EXCELTM支架的设计采用可降解多聚乳酸与雷帕霉素的混合物单面涂布于支架与血管贴壁的一侧，理论上既能抑制血管壁平滑肌的增生防止再狭窄，同时又能避免内皮化的延迟，预防晚期支架血栓的发生。本研究中入选了AHA/ACC分型的相对简单的冠脉原发病变进行了长期随访观察，结果术后1年的主要心脏不良事件发生率为3.4%，其结果似优于Cypher等第一代药物洗脱支架相关研究[3]。目前EXCELTM支架长期的疗效和安全性报道较少，本研究中对所有患者进行长期随访，术后平均22个月随访中无ARC定义的确诊或可能的支架相关的晚期血栓事件发生，术后平均14个月接受冠脉造影复查的病例中，支架内再狭窄发生率为8.8%，这一结果提示EXCELTM支架在AHA/ACC分型相对简单的冠脉原发病变中有良好的中远期效果和安全性。

EXCELTM支架置入体内6个月后可降解为其S支架平台，因此理论上可减少术后双联抗血小板治疗时间，节约医药费用。国内韩雅玲等[4]研究提示EXCEL支架术后6个月的双联抗血小板治疗安全可行。支架内血栓是由多因素造成的，包括：①过早停用双联抗血小板治疗；②患者因素：糖尿病、急性冠脉综合征、左室射血分数降低、肾功能衰竭、对支架过敏、抗血小板药物抵抗等；③病变因素：C型病变、分叉、钙化、多支、完全闭塞、小血管病变等；④手术操作因素：扩张不全、贴壁不良、残余夹层、应用Crush技术等。过早停止双联抗血小板治疗目前被认为是诱发血栓事件最重要的独立危险因素，ESC和ACC/AHA均推荐药物支架植入后至少予12个月双联抗血小板治疗[5]，因此本研究中所有病例均遵循了这一原则。在本研究临床实践中，我们体会到EXCELTM支架有适中的X线不透光性，易于正确定位，但EXCELTM长支架在通过长病变及扭曲钙化病变中相对比较困难，其通过性能有待进一步提高。

[1] Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimuseluting stent:Should we be cautious?[J].Circulation,2004,109(6):701-705.

[2] Brunner La, Rocca HP, Kaiser C, et al. Cost-effectiveness of drug-eluting stents in patients at high or low risk of major cardiac events in the Basel Stent Kosten Effektivitats Trial(BASKET):an 18-month analysis[J]. Lancet,2007,370(9598):1552-1559.

[3] Moses JW, Leon MB, Popma JJ,et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J].N Engl J Med ,2003,349(14):1315-1323.

[4] 韩雅玲,荆全民,陈学智,等.国产生物降解涂层雷帕霉素洗脱支架置入术治疗冠心病一年结果:国内首项单中心注册研究[J].中国循环杂志,2008,23(1):5-9.

[5] Grines CL,Bonow RO,Casey DE,et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents. a science advisory from the American Heart Association,American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians[J].Circulation,2007,13,115(6):813-818.