4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的清洁工艺

孙 超，孙志忠，侯艳君

（黑龙江大学化学化工与材料学院，哈尔滨150080）

0 前 言

4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶是合成索拉非尼的重要中间体［1－3］，索拉非尼 （sorafenib）是由拜耳和ONYX公司共同研制的一种新颖的二芳基尿素，化学名4－｛4－［3－（4－氯－3－三氟甲基－苯基）－酰脲］－苯氧基｝－吡啶－2－羧酸甲胺，临床前研究和临床试验提示其有广泛的抗肿瘤作用［4］。索拉非尼是首个口服多激酶抑制剂，作用于多个靶点，对多种肿瘤细胞有抑制作用。索拉非尼既能直接抑制肿瘤细胞的增殖，又能通过抑制血管新生，达到肿瘤饥饿疗法的目的［5］。2005年12月20日被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月30日在中国上市［6］。该药主要治疗肾癌，并对肝癌、非小细胞肺癌以及黑色素瘤等也有疗效。

4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶的结构与二苯醚类似，所以其合成方法也与二苯醚类化合物类似，据文献报道该化合物的合成方法主要有两种：①经典的Williamson合成法［3］，采用非质子极性溶剂N，N－二甲基甲酰胺 （DMF）为反应溶剂，虽然能得到较高的产率 （87%），但其后处理较为繁琐，并用到大量的有机溶剂，且溶剂不易回收；②相转移催化法［1－2］，但此方法产率不高 （72%）。近年来，作为绿色溶剂，离子液体在有机合成中的应用已经成为一个研究热点，其具有蒸汽压极低、热稳定性高、液态范围宽、对无机盐溶解性好等独特的性质，是良好的绿色溶剂［7－8］。目前研究的各类离子液体中以烷基取代的咪唑类离子液体为最多，在这其中亲水性离子液体［BMIM］［BF4］（1－丁基－3－甲基咪唑四氟硼酸盐）和疏水性离子液体［BMIM］［BF6］（1－丁基－3－甲基咪唑六氟硼酸盐）的研究和应用较为常见［9］。它们具有其他离子液体不可比拟的优点，如对空气、水稳定，有较宽的液态温度范围，低配位能力等。据文献［10］报道，离子液体［BMIM］［BF6］可替代DMF、DMSO等极性溶剂用于Williamson反应制备取代二苯醚，同时该离子液体具有良好的可循环使用性能。固在4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶的合成中引入离子液体作为溶剂，有很好应用前景，可使此合成工艺清洁化，有利于节能减排，保护环境。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

所用药品均为未经处理的化学纯商品试剂，N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺按文献 ［1］自制，所用离子液体按文献［11］自制，Bruker 400 MHz核磁共振谱仪；WRR型数字熔点测定仪（上海精密仪器有限公司）；SHIMADZD GC－14C气相色谱仪；SHIMADZD SCL－10A液相色谱仪。

1.2 以离子液体［BMIM］［BF4］作为绿色溶剂制备4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶

4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶的合成路线见图1。

图1 4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶的合成路线Fig.1 Synthesis route of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide

在100mL三口瓶中加入对氨基苯酚（1.9g，10mmol）、NaOH（0.42g，11mmol），N2保护下加入10mL离子液体［BMIM］［BF4］，室温下搅拌2h，加入无水K2CO3（0.83g，6mmol），N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺（1.7g，10mmol）加热至75℃反应4h，TLC检测反应完全，冷却至室温，投入100mL水中，搅拌，过滤，得粗产品，固体在甲苯中重结晶，得深棕色产品 （2.2g，89%）HPLC纯度：98.99%。

1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δ：8.73（d，J＝4.7Hz，1H，－NHCH3），8.45（d，J＝5.6Hz，1H，aromatic），7.35（d，J＝2.6Hz，1H，aromatic），7.07（dd，J＝5.6，2.6Hz，1H，aromatic），6.87（d，J＝8.7Hz，4H，aromatic），6.65（d，J＝8.7Hz，2H，－NH2），2.79（d，J＝4.9Hz，3H，－NHCH3）。

1.3 离子液体的回收

上述滤液蒸馏除水，加入100mL CH2Cl2，过滤，滤液用5mL去离子水洗涤数次，至洗涤水用硝酸银检验无卤素离子，浓缩除去CH2Cl2，得离子液体减压干燥备用。

2 结果与讨论

2.1 离子液体种类对反应的影响

据报道［11］取代二苯醚的合成多采用咪唑型离子液体作为溶剂，本文选取最为常见的两种咪唑型离子液体［BMIM］［BF4］和［BMIM］［BF6］及与之结构相似的两种离子液体［EMIM］ ［BF4］（1－乙基－3－甲基咪唑四氟硼酸盐）和 ［EMIM］［BF6］（1－乙基－3－甲基咪唑六氟硼酸盐）共计4种离子液体作为反应溶剂，反应条件为：反应温度85℃，投料量：10mmol对氨基苯酚，11mmol氢氧化钠，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol无水碳酸钾，10mL离子液体，反应时间6h下进行试验，考察不同的离子液体对反应的影响，结果见表1。

表1 离子液体种类对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响Table 1 Effect of the different type of ionic liquid on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide

由表1可见，此醚化反应在［BMIM］［BF4］和［EMIM］［BF4］亲水性的离子液体中反应效果良好，而在［BMIM］［BF6］和［EMIM］［BF6］疏水性的离子液体几乎得不到产品，试验中发现，对氨基苯酚及NaOH在［BMIM］［BF6］、［EMIM］［BF6］中几乎不溶，仍然成固体状态，故其无法成盐，导致得不到产品，而在［BMIM］［BF4］，［EMIM］［BF4］中，它们能很好的溶解，扩散，成盐效果良好。在［EMIM］［BF4］较［BMIM］［BF4］的产率下降，原因可能为： ［EMIM］［BF4］较［BMIM］［BF4］的黏度大，影响了反应物的扩散及搅拌的均匀性，使得反应物不能充分接触，导致产率下降。

2.2 温度对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响

本反应的机理仍为Williamson反应的机理，故反应温度为较关键的因素，首先考察反应温度对此醚化反应的影响，反应条件：以 ［BMIM］［BF4］为反应溶剂，10mmol对氨基苯酚，11 mmol氢氧化钠，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol无水碳酸钾，10mL离子液体，反应6h。结果见表2。

表2 温度对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响Table 2 Effect of reaction temperature on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide

由表2可见，以离子液体［BMIM］［BF4］为绿色溶剂，反应温度对此醚化反应的影响较大，反应温度低于50℃时不反应，当反应温度升到65℃左右时，有产物生成，但产率不高，当反应温度到达75℃左右时，产率达到最大，继续升高温度产率并没有明显的提高，但当反应温度高于110℃时，反应体系中有焦油状物质生成，可能是温度过高使得部分物质碳化，发生许多复杂的副反应，导致得不到产品。与文献 ［3］比较，此方法降低了反应温度10℃左右。

2.3 反应时间对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响

考察反应时间对此反应的影响，反应条件：以［BMIM］［BF4］为反应溶剂，10mmol对氨基苯酚，11mmol氢氧化钠，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol无水碳酸钾，10mL离子液体，75℃。结果见表3。

表3 反应时间对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响Table 3 Effect of reaction time on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide

由表3可见，在离子液体［BMIM］［BF4］中反应，随着反应时间的增加，产物的产率逐渐提高，在4h左右反应可达到最大产率，较文献 ［3］缩短了2h，若继续延长反应时间，产率反而下降，且产品的颜色也有所加深，反应时间过长时，经HPLC检测，有新物质峰生成，表明有副反应发生。

2.4 不同碱对4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影响

此反应为对氨基苯酚先和碱成盐，然后再在无水K2CO3的催化下成醚，试验考察不同的碱催化剂及碱的用量对反应的影响，反应条件：以［BMIM］［BF4］为反应溶剂，10mmol对氨基苯酚，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，10 mL离子液体，75℃，4h。碱的取用量为对氨基苯酚（mol）倍数，反应结果见表4。

由表4可见，在成盐用碱的选择上K2CO3由于碱性不够，无法与对氨基苯酚成盐，其羟基的亲核性不够，导致无醚键生成，所以得不到产品。而叔丁醇钾，KOH和NaOH与对氨基苯酚成盐的效果相近，产率相当，考虑到成本问题，以NaOH为成盐用碱较为理想，碱的用量见表4，为对氨基苯酚的1.1（mol）倍较为适宜。催化用碱仅有无水K2CO3有较好的催化效果，碱性适中，其他碱的效果均非常差，而其用量为对氨基苯酚的0.6倍（mol）为最佳。

表4 不同碱催化剂对反应的影响Table 4 Effect of different base kinds and amount on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide

2.5 离子液体循环使用性能

离子液体的可循环使用特性备受瞩目，许多研究者对其在合成应用时的重复使用性能进行了研究。本次实验选择［BMIM］［BF4］为溶剂，经减压干燥后，直接投料进行循环使用。结果见表5。

表5 离子液体循环使用性能Table 5 Reusing of the ionic liquid

实验发现，在循环使用中，离子液体的颜色有变深的现象，去离子水洗涤不能将有色杂质完全除去，但这并未影响到反应结果，醚化反应产率稍有降低。经5次循环使用，产率基本不变，说明该离子液体的循环性能良好。

3 结 论

离子液体具有优良的热稳定性和特殊的溶解性能，可以作为绿色溶剂应用于制备4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶。在最佳工艺条件下，即以［BMIM］［BF4］为反应溶剂，对氨基苯酚与氢氧化钠的摩尔比为1∶1.1，与无水碳酸钾的摩尔比为1∶0.6，反应温度75℃左右，反应时间4 h，产率可以达到89%，比文献 ［3］值高2%，离子液体至少可循环使用5次。该工艺比以传统Williamson法制备4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶的反应温度降低了10℃左右，反应时间缩短至4h，且产率略有提高，同时离子液体可以回收并循环使用，该工艺有利于节能减排保护环境，符合绿色化学的发展方向。

［1］赵乘有，陈林捷，许 煦，等.对甲苯磺酸索拉非尼的合成［J］.中国医药工业杂志，2007，38（9）：614－616.

［2］Loegers M，Gerhring R，Kuhn O，et al.Process for the preparation of 4－｛4－［（｛［4－chloro－3－（trifluoromethyl）－phenyl］amino｝carbonyl）amino］phenoxy｝－N－methylpyridine－2－carboxamide：WO2006034796［P］.2006－04－06.（CA2006，144：369917）

［3］Monahan M.K.，Sibley R.，Natero R.，et al.A scaleable synthesis of BAY 43－9006：A potent Raf kinase inhibitor for the treatment of cancer［J］.Org Process Res Dev.，2002，6（6）：777－781.

［4］徐晓光，赵利枝，郝建秀，等.多激酶抑制药索拉菲尼［J］.中国新药与临床杂志，2007，31（6）：247－253.

［5］周爱萍，孙 燕.多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展［J］.癌症进展杂志，2006，4（6）：529－533.

［6］王 彪，梅 丹，叶 葳，等.索拉非尼——首个获准上市的多靶点靶向治疗药物 ［J］.中国药学杂志，2008，43（18）：1 138－1 140.

［7］FANG D，CHEN G J，GON G K，et al.A green and novel procedure for the preparation of ionic liquid［J］.J Flourine Chem，2008，129：108－111.

［8］范杰平，曹 婧，孔 涛，等.离子液体的合成、纯化及回收方法研究进展 ［J］.南昌大学学报：工科版，2009，31（4）：334－338.

［9］李汝雄.离子液体－走向工业化的绿色溶剂 ［J］.现代化工，2003，23（10）：17－21.

［10］方 东，焦昌梅，张华彬，等.Williamson反应合成取代二苯醚的清洁工艺［J］.含能材料，2010，18（1）：15－18.

［11］方 东.离子液体的制备及其在精细有机合成中的应用研究 ［D］.南京：南京理工大学，2008.