2型糖尿病的早期胰岛素治疗*

2011-03-16徐凤山

天津药学 2011年3期

徐凤山

(天津市红桥区铃铛阁街社区卫生服务中心，天津 300121)

虽然2型糖尿病(T2DM)在口服降糖药治疗失败后才考虑胰岛素治疗是公认的正确治疗规范，但是目前的基础研究和临床实践已经使这一观点发生转变，胰岛素不再被认为是最后的不得已的补救治疗方法。从生理学角度来看，胰岛素治疗在T2DM早期就开始是合理的，并且应当是完整的治疗方案中的主要部分。目前，亚太地区和我国以HbA1c<6．5%，同时空腹血糖控制在4．4～6．1 mmoL/L、餐后血糖控制在 4．4～8．0 mmoL/L为治疗达标。2009年，美国糖尿病协会/欧洲糖尿病学会(ADA/EASD)发表共识认为对新诊断的T2DM患者正规药物治疗3个月后若HbA1c仍>7%，可以单独或联用胰岛素。在T2DM最初治疗阶段延迟使用胰岛素，有患者拒绝使用和医生未完全转变的临床思维两个方面的原因，这也是临床很难达到理想的血糖控制目标的部分因素。

1 糖尿病流行病学

糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平持续增高为特征的代谢疾病群，据WHO调查结果显示[1]：1994年世界糖尿病患者为1.2亿，1997年为1.35亿，2000年为1.75亿，预测2010年为2.39亿，2030年可达3亿。我国首次糖尿病调查于1978—1979年在上海10万人口中，发现患病率为10.12‰(标化患病率9.29‰)，1980—1981年在全国14个省30万人口中患病率为6.09‰(标化患病率6.74‰)，当时我国有700万糖尿病患者。1995—1997年在全国约25万人口中又进行了一次调查，发现糖尿病和糖耐量异常各占3.5%和2.5%，患病数较15年前增长了3倍多。T2DM在糖尿病群体中占大多数，约占95%[2]。而且发病趋向低龄化，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担，成为威胁人类健康的世界性公共卫生问题。

2 糖尿病患者胰岛素使用状况

2.1胰岛素抵抗和β细胞功能的不断衰退是糖尿病发生、发展的重要因素有关资料[3]表明，在T2DM的发展过程中，胰岛β细胞对胰岛素的分泌功能决定了病情的轻重和预后。糖尿病患者胰岛功能衰竭的发生远远早于以往人们的估计，新诊断T2DM患者中胰岛功能已经下降90%，β细胞数量下降了50%[4]，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究表明，胰岛素抵抗贯穿于T2DM始终，在糖耐量减低或新诊断的T2DM中已达高峰，且随着糖尿病的进展改变不明显；而β细胞功能不足，则成为发病的必要条件。进一步在中国人群中研究表明，在进展为糖尿病的过程中，相对于胰岛素抵抗的发展，胰岛β细胞功能的衰退更显著[5]。

2.2胰岛素能够恢复或逆转胰岛β细胞的功能当临床采用胰岛素治疗有明显高血糖的T2DM患者时，临床医生经常发现，在血糖得到明显改善后，如果不及时减少药物的剂量，患者发生低血糖的危险性就会大为增加。这种现象提示在高血糖被纠正后，β细胞的功能有明显的恢复，内源性胰岛素的产生有增加的趋势。提示采用减少β细胞分泌压力的手段使β细胞休息后，已失去的β细胞部分功能可以恢复。国内外研究[6]认为T2DM患者早期胰岛素强化治疗，短期内将血糖控制在正常范围内，保护残存的β细胞功能，恢复第一时相胰岛素分泌之后，在较长的一段时间里单纯依靠饮食治疗和运动治疗就可以维持血糖基本正常，诱导出一个长期缓解期，最长者可达5年不需用药[7]。因此，如果能恢复或逆转胰岛β细胞的功能，就一定能在很大程度上防止T2DM的发生并延缓其进展[8]。对初诊的T2DM患者进行短期胰岛素强化治疗，可使患者及时回到T2DM自然病程的早期阶段[9]。

2008年，控制糖尿病患者心血管危险行动(ACCORD)研究、强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归(ADVANCE)研究、美国退伍军人糖尿病研究(VADT)以及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后10年研究结果相继揭晓[10]，这些前瞻性的研究证实，在糖尿病早期进行强化血糖控制可使患者的大血管明显受益，并具有长期良好的“代谢记忆效应”。在糖尿病早期，采用强化治疗，可以使β细胞功能恢复到一个更好的状态，并依靠自己的能力来维持良好的血糖控制。在ADVANCE研究中，我国入选的受试者占总数的1/3，是受试者入选最多的国家。因此，研究的结果从许多方面来看，应该说对中国的T2DM防治提供了重要依据。

T2DM的早期胰岛素强化治疗使相当一部分病例在数月甚至数年间免除服药的困扰。这在某种程度上改变了糖尿病需终生服药的传统观念，开创了短期治疗在相当一部分病例获较长期缓解的先例。由此胰岛β细胞功能的保护和恢复应当成为今后早期糖尿病治疗的重要目标。

2.3我国T2DM患者血糖控制策略存在的问题我国HbA1c的达标率并不理想，在临床实践中，血糖控制不达标的情况相当普遍[11]。胰岛素使用率太低，使用时间过晚是我国糖尿病治疗的现状。2003年调查的结果显示HbA1c<6．5%的仅占11．5%，>7．5%的占38%。对青岛市城区T2DM控制现状调查显示， 70．9l%的T2DM患者不能达到HbA1c低于6．5%的控制目标。应该使用胰岛素的患者9/10未使用胰岛素，胰岛素的使用率仅为7．27%，在HbA1c高于7．5%的患者中接受胰岛素治疗者为8．7%[12]。

3 建立血糖达标的时间观念，强化启动胰岛素治疗的时机

研究表明，阶梯式治疗方式常常错过了T2DM早期逆转胰岛β细胞功能不全的机会。早期使用胰岛素可保护和延长β细胞功能，逆转糖尿病的进展成为T2DM血糖控制的合理策略。胰岛素是最有效的降糖药物，其不像口服降糖药那样有使用剂量的限制，无论多么严重的高血糖，胰岛素都能把血糖控制下来。然而，在T2DM的治疗中，临床上往往习惯于将胰岛素作为最终治疗措施，这实际上是放弃了控制血糖最有效的武器。只有尽早启动胰岛素治疗才能减轻胰岛β细胞的“工作负荷”，才能尽快控制高血糖，减少β细胞凋亡，恢复β细胞分泌功能。杨文英[13]选取IMPROVETM的中国亚组人群的基线数据，入选糖尿病患者21 729例，研究发现，尽早的起始胰岛素治疗对尽快使血糖水平达标是有益的。

糖尿病是一种慢性病，要求在一定时间内将血糖控制在理想范围内。目前的要求是，初诊T2DM患者，应尽可能在3个月内将HbA1c降到6．5%以下[14]，如3个月不能达标，则应加用胰岛素，目的是使患者的血糖在6个月内达标。应尽可能在3～4 d内使血糖水平达到正常，之后至少维持7～10 d，以达到消除高血糖毒性、恢复胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性的目的。该方法在初诊T2DM患者中，病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖>11．1 mmol/L，尚未正规治疗的病例，病情可长期得到缓解。

近年公布的各种指南和共识，对胰岛素治疗启动时机都有明确推荐，可作为临床实践的指导或参考。国际糖尿病联盟(IDF)T2DM全治疗指南(2005)推荐，当生活方式干预和最优化口服降糖药物治疗血糖仍不能达标时，应开始胰岛素治疗。我国糖尿病防治指南(2007)推荐，当生活方式干预和二甲双胍治疗HbAlc仍然≥6．5%时，获得最佳疗效的选择是联合胰岛素治疗。美国内分泌协会/美国临床内分泌协会(ACE/AACE)诊疗流程图(2007)推荐，当HbAlc>6．5%时，胰岛素即可作为治疗手段之一。亚太地区T2DM政策组T2DM实用目标和治疗(2006)推荐，使用最大剂量口服降糖药物但HbAlc>6．5%的患者，需要考虑使用胰岛素治疗。2009[15]年ADA和EASD发表共识认为对新诊断的T2DM患者正规药物治疗3个月后若HbA1c仍>7%，可以单用或联用胰岛素。可以这样认为，当初诊T2DM患者经过3个月的生活方式干预和优化的口服降糖药物治疗，血糖控制仍然不能达到该患者适宜的HbAlc目标值时，即应启动胰岛素治疗。

4 全科医师在T2DM患者早期胰岛素治疗中应该发挥重要作用

延迟胰岛素治疗的障碍来自于患者和医生两个方面。患者的顾虑主要是来自对注射胰岛素本身和可能引起低血糖的恐惧，有时候，患者认为注射胰岛素意味着糖尿病治疗的失败。临床医师的顾虑包括低血糖、体质量增加和错误地认为增加胰岛素会增加心血管危险性。正确评估新诊断糖尿病患者的胰岛功能和胰岛素抵抗指数，选择合适的胰岛素规格、剂量，严密监测血糖，可根据此水平进行用药调整，有条件者可以选择24 h动态血糖监测，结合多种指标制定合理的强化治疗方案，预防低血糖的发生。2009年ADA和EASD发表共识不仅仍强调以HbA1c作为血糖达标值，指出强调HbA1c不等于对即刻血糖水平的忽视，对用药剂量的调整特别是胰岛素剂量的调整还是根据每日空腹和餐后或睡前血糖的监测[16]。

采用胰岛素治疗，对医师来说，除了让患者了解强化治疗的基本知识，还要与患者经常沟通，鼓励其早期接受有效的胰岛素治疗，指导患者实施有效的糖尿病自我管理，学会怎样使用胰岛素和测定血糖，及时减少胰岛素用量以避免低血糖和高血糖，还需控制饮食和运动，全科医师必将成为这一服务领域的主要力量。

另外，早期胰岛素强化治疗约有半数的新诊断的糖尿病患者的病情得到长期缓解，这个缓解期是胰岛素介导的血糖正常和多种危险因素解除后，β细胞功能的代偿和恢复，使β细胞新生的作用，还是外源胰岛素的直接作用，还有待进一步的研究。有接近半数的患者治疗效果不佳，原因尚不清楚，这些都是目前需要解决的问题。

T2DM患者在β细胞功能减退的早期，使用胰岛素强化治疗，短期内将血糖控制在正常范围内，保护残存的β细胞功能，恢复第一时相胰岛素分泌之后，在较长的一段时间里单纯依靠饮食治疗和运动治疗就可以维持血糖基本正常。社区全科医生应该建立血糖达标的时间观念，强化启动胰岛素治疗的时机，加强实施有效的糖尿病自我管理，制定合理可行的胰岛素治疗计划，在患者血糖达标的工作中，发挥特有的优势，成为这一服务领域的主要力量。

1 陈灏珠，林果为．实用内科学．第13版．北京：人民卫生出版社，2009：1018

2 蒋晓华，何春燕，童迟琴．对T2DM患者实施健康教育的相关性研究．河北医学，2008，14(11)：1289

3 纪立农．“β-细胞休息”概念及其在糖尿病防治中的应用．国外医学·内分泌分册，2003，23(3)：180

4 亚莫利临床研究协作组.格列美脲联合胰岛素治疗T2DM的多中心临床研究.国际内分泌代谢杂志，2010，30(3)：151

5 潘长玉．T2DM强化降糖治疗与预防心血管病的思考和策略．中华内分泌代谢杂志，2009，25(1)：1

6 李光伟，宁光，周智广．T2DM早期胰岛素强化治疗改善胰岛3细胞功能是现实还是梦想．中华内分泌代谢杂志，2006，22(4)：309

7 刘芳，胡文，俞伟男．T2DM患者早期胰岛素强化治疗.实用医学杂志， 2010，26(9)：1661

8 郑刚,张承宗．以保护和延长β细胞功能为基础的T2DM血糖控制新策略．国际内科学杂志，2009，36(5)：271

9 祝方，纪立农，韩学尧，等．短期胰岛素强化治疗诱导初诊的T2DM患者血糖长期良好控制的临床观察．中国糖尿病杂志，2003，11(1)：5

10 甘精胰岛素临床研究协作组，甘精胰岛素治疗T2DM有效性及安全性的多中心临床研究．国际内分泌代谢杂志,2010，30(1)：8

11 李光伟．新诊断的T2DM及其“蜜月期”．实用糖尿病杂志，2007，3(4)：3

12 孙士杰，董砚虎，纪芳，等．青岛市城区T2DM控制现状调查和分析．中国糖尿病杂志，2008，16(11)：683