阿司匹林小结晶规格产品的工艺优化

杨全文

（山东鲁新医药化工设计有限公司，山东淄博 255000）

1 引言

新华制药阿司匹林产品生产规模为亚洲最大的阿司匹林原料药生产企业，产品主要销往北美洲和欧洲，产品质量稳定，很受顾客欢迎。但随着市场需求的多样化，需要阿司匹林产品规格种类越来越多，而每种规格产品的生产工艺都有其各种关键控制点，如：反应物配比、反应时间控制、反应温度控制、降温结晶速度的控制等，都直接影响着产品的质量和收率。其中，阿司匹林小结晶规格产品为企业的拳头产品，但阿司匹林小结晶规格产品存在着收率不稳定，晶型不好的实际问题，因此，优化其生产工艺，提高产品收率和质量，对企业发展来说是非常必要的。

（注：阿司匹林小结晶，是相对大结晶而言，指其结晶颗粒规格外形尺寸介于80目～300目左右。其优点是颗粒细小均匀，纯度更高，便于欧美药企客户直接包装销售或生产相关制剂产品。）

2 阿司匹林结晶理论和方法

2.1 结晶理论

溶质从溶液中析出的过程，可分为晶核生成（成核）和晶体生长两个阶段，两个阶段的推动力都是溶液的过饱和度（溶液中溶质的浓度超过其饱和溶解度之值）。晶核的生成有三种形式：即初级均相成核、初级非均相成核及二次成核。在高过饱和度下，溶液自发地生成晶核的过程，称为初级均相成核；溶液在外来物（如：大气中的微尘）的诱导下生成晶核的过程，称为初级非均相成核；而在含有溶质晶体的溶液中的成核过程，称为二次成核。二次成核也属于非均相成核过程，它是在晶体之间或晶体与其他固体（器壁、搅拌器等）碰撞时所产生的微小晶粒的诱导下发生的。

对结晶操作的要求是制取纯净而又有一定粒度分布的晶体。晶体产品的粒度及其分布，主要取决于晶核生成速率(单位时间内单位体积溶液中产生的晶核数)、晶体生长速率（单位时间内晶体某线性尺寸的增加量）及晶体在结晶器中的平均停留时间。溶液的过饱和度，与晶核生成速率和晶体生长速率都有关系，因而对结晶产品的粒度及其分布有重要影响。在低过饱和度的溶液中，晶体生长速率与晶核生成速率之比值较大，因而所得晶体较大，晶形也较完整，但结晶速率很慢。在工业结晶器内，过饱和度通常控制在介稳区内，此时结晶器具有较高的生产能力，又可得到一定大小的晶体产品。

晶体在一定条件下所形成的特定晶形，称为晶习。向溶液添加或自溶液中除去某种物质(称为晶习改变剂)可以改变晶习，使所得晶体具有另一种形状。这对工业结晶有一定的意义。晶习改变剂通常是一些表面活性物质以及金属或非金属离子。

阿司匹林对晶体产品的粒度及其分布要求非常严格，控制好晶核生产速率（单位时间内单位体积溶液中产生的晶核数）、晶体生长速率（单位时间内晶体某线性尺寸的增加量）及晶体在结晶器中的平均停留时间是工艺技术的关键。

2.2 结晶方法

按产生过饱和度的手段分以下三种：①冷却结晶。将溶液冷却，使之成为过饱和。此法对于溶解度随温度降低而显著减小的物系尤为适用。②蒸发结晶。除去部分溶剂使溶液成为过饱和。此法适用于温度变化对溶解度影响不大或具有逆溶解度（溶解度随温度下降而增大）的物系。③真空结晶。将溶液在真空下闪急蒸发，溶液在浓缩和冷却双重作用下达到过饱和，此法在工业结晶中应用最广。此外，还有盐析结晶（向溶液中加入溶解度大的盐类，以降低被结晶溶质的溶解度，使达到过饱和）等其他方法。

阿司匹林产品属于溶解度随温度降低而显著减小的物系，因此，生产中采用冷却结晶的方法。

3 阿司匹林小结晶产品的工艺现状

阿司匹林小结晶产品是新华制药厂最近几年根据国外市场的需求，依据原有大结晶生产实践中出现的细小结晶批号，对这些批号进行比较和反复实验，并结合上面介绍的结晶理论和方法，开发出的新规格产品工艺。

首先，小结晶工艺调整了大结晶工艺的原料配比，根据实验及结晶环境要求，把原先的1:1配比（水杨酸和醋酐的摩尔比）做了调整，减少原料醋酐的投入量，使一次反应中产生的阿司匹林数量减少，从而减少过饱和态时晶核的数量，进而在二次结晶降温后，尽量减少晶核生长而促使新晶核生成，这是小结晶工艺的理论基础。

再者，调整二次降温梯度曲线，根据结晶过程中的晶核生长和产生的相互依存性，为促使新晶核的产生，减慢晶核生长速度，将降温梯度调整为10℃/h以上，并根据实验数据，从出现结晶开始，调整降温梯度曲线（如下图）。

降温结晶梯度图（℃/h）

最后，调整离心洗涤时间和洗涤液用量，为了有效控制好母液中阿司匹林产品的损失量及产品粒度分布之间矛盾，减少洗涤液用量而增加了洗涤时间，根据实验总结，确立了合适的洗涤剂用量和洗涤时间。

4 阿司匹林小结晶产品的工艺优化

阿司匹林小结晶生产工艺过程分为一次投料反应和二次投料反应，一次投入整批物料的2/3并进行反应，反应后物料转移到结晶釜进行降温结晶，当溶液达到过饱和态时，通过温度显示和视觉观察控制每批料的一次成核数量，并继续降温，保证成核速率低于晶核生产速率，达到一定温度后保温，再进行二次投料，投入整批物料的剩余部分并进行反应，反应后物料转移到一次结晶釜进行二次降温结晶，目的是维持一定的结晶环境来养晶，而使晶核生长更均匀，并通过降温速度生产出各种规格的小结晶产品。

根据以上结晶理论和方法，并结合多年来的生产实践，对阿司匹林小结晶工艺提出了一些优化方法和途径。

首先，控制好二次成核数量。根据二次成核条件及实验数据，通过提高结晶器的搅拌转数，加快二次成核速率，并通过设置合适保温温度点和保温时间，控制好晶核的成长，保证阿司匹林的粒度分布合适，并根据不同小结晶规格进行适当调整。如，可在70℃以上设置保温点并保温1小时，使产品收率得到了一定程度的提高。

再者，细化二次降温梯度曲线。由于小结晶产品规格的多样化，尽量减少工艺操作的复杂性，将降温速度控制在一个范围值，并通过取样分析和观察，调整温度梯度和适时进行保温。这样以来，提高了工艺操作的可操作性。

再有，增加母液套用量。为了减少环境污染和节约成本，根据实验数据，适量增加阿司匹林母液套用量，由原来每批套用1000 L，增加到1200 ～ 1400 L。这样调整后大大减少了母液回收岗位母液处理量，从而有效地节约了成本，并缓解了废液给环保带来的压力。

最后，调整过筛筛网分布。为了提高产品收率和获得更好的粒度分布，根据实际生产经验和筛网分布实验，对每种规格的产品调整筛网分布，使产品收率得到了进一步提高，平均收率可提高5%，经济效益相当可观。

5 结束语

通过以上工艺优化的方法和途径，进而完善了阿司匹林小结晶工艺操作法，并有效提高了产品的收率和质量。但对阿司匹林产品目前生产来说，生产过程劳动量大，工艺操作精细化高，自动控制水平相对较低等问题还没有得到有效解决，这些问题也阻碍了阿司匹林产品和企业的发展速度。因此，对阿司匹林产品工艺的优化和改进还有很多的路要走，期待更多的技术人员去研究和实践，使阿司匹林产品工艺技术更加的先进和成熟。

参考资料：

[1] 《山东新华医药集团新华制药厂207车间阿司匹林产品工艺规程》.

[2] 《山东新华医药集团新华制药厂207车间阿司匹林大结晶产品SOP》.

[3] 《山东新华医药集团新华制药厂207车间阿司匹林小结晶产品SOP》.

[4] J.W.Mullin,Crystallisation,2nd ed.,Butter-worths,London，1972.