赖诺普利治疗系统性红斑狼疮患者尿蛋白的临床研究

朱芳晓,周润华,石宇红,李宝贞,莫汉有

（桂林医学院附属医院风湿免疫科,广西541001）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种可导致全身多脏器损害的自身免疫性疾病,临床上大约有90%SLE患者有肾脏受累表现,其中最常见的为蛋白尿,最终可出现肾功能衰竭。针对SLE患者的肾脏损害,临床上常用糖皮质激素及环磷酰胺冲击治疗,但仍有约30%患者对环磷酰胺等免疫抑制剂治疗无效。赖诺普利治疗SLE患者尿蛋白在国内鲜有报道。本研究采用赖诺普利治疗72例SLE患者尿蛋白,发现该药降尿蛋白作用明显,可作为激素或其他免疫抑制剂无效的SLE患者尿蛋白的主要治疗措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2006年1月至2009年3月门诊及住院患者中72例符合1997年WHO诊断标准的SLE患者,均有持续性蛋白尿而肾功能正常且已接受过皮质激素及免疫抑制剂治疗却未见明显疗效,即尿蛋白无明显好转并排除其他疾病所致尿异常及肾功能异常者。其中男26例,女46例,年龄16～66岁,平均（28.1±10.1）岁。入选标准为尿蛋白量24h≥0.5g,按治疗方法随机分成治疗组39例和对照组33例。治疗组39例中女25例,男14例,年龄16～63岁,平均40.5岁；病程3～20年,平均6.28年。对照组33例,其中女21例,男12例,年龄19～65岁,平均42.5岁；病程3～20年,平均6.12年。两组在年龄、性别、病程、尿蛋白量、病情严重程度等方面差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组给予赖诺普利（宜昌长江药业有限公司生产）10mg/d,总疗程为8周。对照组除未加用赖诺普利外,其他治疗方案同治疗组。

1.3 观察指标 24h尿蛋白定量：用考马斯亮蓝法测定,实验前及实验过程中每4周测定1次；血肌酐（Scr）：用全自动生化分析仪检测,实验前及实验过程中每4周测定1次；平均动脉压（MAP）：监测同侧上肢血压,2次/日,如果血压波动幅度较大,则调整基础降压药剂量以维持MAP恒定。该药使用的安全性主要根据不良反应发生情况来判定,如刺激性咳嗽、低血压、血钾升高、肌酐升高、头痛、头晕、腹泻、疲乏等。

1.4 疗效判断标准 以尿蛋白减少为疗效判断标准[1]。（1）完全缓解：24h尿蛋白量小于或等于150mg；（2）部分缓解：24h尿蛋白量比治疗前减少50%以上；（3）部分有效：24h尿蛋白量比治疗前减少30%～50%；（4）无效：24h尿蛋白的量比治疗前减少30%以下。

1.5 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行统计学处理,以α=0.05作为检验水准,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 治疗效果 8周时,两组尿蛋白下降差异有统计学意义（P＜0.05）,见表1。

2.2 生化指标 治疗组患者MAP治疗前、后未见明显波动（P＞0.05）,但24h尿蛋白量则呈明显下降趋势,第4周末和8周时与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。8周后两组尿蛋白下降差异有统计学意义（P＜0.01）。两组血清肌酐（Scr）变化无显著差异,见表2。

表1 两组治疗8周时疗效比较（n）

表2 两组患者治疗前、后生化指标比较±s）

表2 两组患者治疗前、后生化指标比较±s）

*：P＜0.05,与治疗前比较。

组别 M AP（mm Hg）24尿蛋白量（g/24h）Scr（μ mol/L）治疗组治疗前 110.8±5.3 2.15±0.86 75.12±23.19第4周末 90.8±6.5 1.02±0.68* 67.68±21.06第8周末 88.3±4.6 0.78±0.21* 76.10±20.07对照组治疗前 100.3±6.2 2.09±0.82 76.12±22.23第4周末 92.3±5.4 1.58±0.75 77.10±21.13第8周末 90.2±3.5 1.53±0.96 78.36±22.97

2.3 肝肾功能、电解质测定 两组在治疗过程中均未发现肝肾功能异常,且电解质亦正常。

2.4 不良反应 治疗组发生干咳1例,维持用药1周后,干咳自行消失,其余均无头晕、头痛、腹泻、疲乏等症状发生。

3 讨论

SLE是一种多因素参与的自身免疫性疾病,患者在免疫学上的突出表现是血中有多种自身抗体,并通过免疫复合物沉积等途径,造成几乎每一系统、每一器官受累[2]。肾脏是SLE主要受累器官之一,可以表现为无症状性蛋白尿或急进性肾炎,随着现代医学的发展对SLE尿蛋白能有所控制,但很难达到完全缓解[3]。一旦发展到终末期肾病只能靠透析和肾移植进行治疗。其主要病理改变之一是系膜细胞等肾脏固有细胞的过度增生。肾小球细胞过度增生及细胞外基质增多,导致肾小球纤维化,使狼疮性肾炎病情不断恶化[4]。因此早期诊断、早期治疗才能更好地控制病情。本研究应用赖诺普利治疗对激素或其他免疫抑制剂无效的SLE患者尿蛋白,发现其24h尿蛋白明显降低,而对照组无明显差异,提示赖诺普利具有保护肾功能的良好作用。

赖诺普利属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,近年来大量的动物实验及临床实践证明,它能延缓肾脏疾病进展[5]。长期的蛋白尿能引起肾小管上皮细胞损伤并诱使炎性因子和细胞外基质的产生,从而直接引起进行性肾损伤的病理变化[6]。

关于赖诺普利治疗肾小球性蛋白尿作用机制,综合起来有3点[7-8]：（1）慢性肾脏疾病的肾素血管紧张素系统常被激活,它收缩出球小动脉较入球小动脉明显,使肾小球毛细血管压升高,导致肾小球内高灌注,而赖诺普利则可以阻断血管紧张素的作用,从而减少高灌注,降低尿蛋白的排泄；（2）体动脉压降低,尿蛋白滤出减少；（3）赖诺普利可改善肾小球基底膜屏障功能,抑制系膜细胞增生及抑制细胞外基质积聚。有研究提示赖诺普利可抑制肾间质细胞增殖[9],对慢性间质纤维化具有良好的控制作用。在慢性肾脏疾病状态下肾脏组织血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平升高,AngⅡ直接或通过促进血管收缩因子（内皮素）分泌,通过血流动力学及非血流动力学两种作用促进蛋白尿的产生。ACEI能有效抑制AngⅡ的产生,通过降低肾小球内三高状态（高压、高灌注、高滤过）和改善滤过膜通透性来降低尿蛋白[10-12],赖诺普利对肾单位有独特的作用,扩张肾小球出球小动脉甚于入球小动脉,以至降低肾小球内压,减少蛋白的滤出[13]。

赖诺普利能有效降低SLE患者尿蛋白排泄,它能延缓SLE患者肾功能的进行性加重,而这一作用部分是通过其有效减少蛋白尿的途径来发挥的。考虑患者的耐受情况和ACEI的不良反应,本次实验赖诺普利用量未达药理最大剂量,至于其加大剂量是否有助于提高治疗效果,有待进一步研究。

综上所述,赖诺普利在治疗SLE尿蛋白方面是一有价值的药物,可作为激素或其他免疫抑制剂无效的SLE尿蛋白的主要治疗措施。今后将继续随访本研究中的两组患者,并进一步扩大病例数量研究其疗效。

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