功能失调性子宫出血发病机制的研究进展

宗秀芬

河北省保定市易县医院妇产科，河北保定 074200

功能失调性子宫出血 （dysfunctional uterine bleeding,DUB）简称功血，指下丘脑-垂体-卵巢轴功能失常引起而非生殖器器质性病灶或全身疾病所引起的不正常子宫出血症，是常见的妇科疾病，其中85%为无排卵型功血。临床上普遍认为功能失调性子宫出血是由神经内分泌机制调节失常引起的。现代研究表明，功血的发生与激素调节下子宫内膜局部微环境发生改变，促使子宫内膜或肌层的局部调控异常有关，但无论何种因素的影响，最后都表现在子宫内膜出血和止血的异常。但总体上来看，功血的发生机制目前尚不十分明确，本文就功血的发生机制做一综述，目的是为功血的临床用药提供一些理论上的支持。

1 子宫内膜血管形成障碍

1.1 影响子宫内膜血管生成的因素

研究表明[1-3]，子宫内膜生长因子与血管形成有关，其中，血管内皮生长因子（VEGF）最主要的促血管形成的因子，它通过有丝分裂原在体外促进内皮细胞的生长，在体内诱导血管生成，功血患者子宫内膜细胞中VEGF抗体可抑制MMP-9表达，从而降低水解明胶活性的能力，VEGF的减少，将导致内膜微血管形成减少及结构不良，从而导致子宫不规则出血。

1.2 子宫内膜局部血管活性物质的改变

有学者[4]采用免疫组织化学方法观察围绝经期功血患者子宫内膜组织中的血管内皮生长因子 （VEGF）与血管生成素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）的表达变化，研究表明，VEGF可特异作用于内皮细胞，发挥分裂、增殖和趋化作用，从而促进血管的生成，并影响新生血管的功能，Ang-Ⅱ则可在胚胎期表达，功血患者子宫内膜存在VEGF及Ang-Ⅱ的强阳性表达，子宫内膜单纯性增生、增生期、分泌期VEGF与Ang-Ⅱ的表达逐渐下降，而子宫内膜单纯性增生中子宫内膜的异常增殖需要更多的血液供应，从而导致血管活性因子即VEGF与Ang-Ⅱ表达增强，诱导内皮细胞以出芽方式形成新的血管，在子宫内膜增生过长的情况下，内膜明显增厚，血管纡曲且血管壁变薄，使浅表血管容易破碎而发生出血[5-6]。由此可见，VEGF在子宫内膜腺上皮细胞、间质细胞及内皮细胞呈周期性表达，病理状态下，VEGF的表达明显低于月经正常增殖期的子宫内膜表达。在胚胎期Ang-Ⅱ表达增强，促使子宫内膜增生过长。

2 子宫内膜的性激素受体

子宫内膜的性激素受体主要有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），在雌激素与孕激素的协同作用下，子宫内膜发生正常的周期性变化。雌激素和孕激素是通过与靶细胞上的ER和PR结合发生作用[7]。通过ER的调节，雌激素可对子宫内膜细胞的增殖、血管分布及排列进行控制，雌激素的控制作用是通过ERα和ERβ发挥作用的，由于孕酮的作用，ERα在增殖期表达增多，分泌期降低，研究发现[8-9]，ERβ是人类子宫内膜血管内皮与肌壁中唯一表达的甾体类激素受体，它可调节ERα的转录活性，ERα和ERβ的平衡失调在功血的发生中起着重要的作用。

3 细胞凋亡学说

3.1 细胞凋亡

胡双九等[10]应用TUNEL技术检测了 28例简单增生、2例复杂增生子宫内膜标本的凋亡指数（AI），同时应用免疫组化方法检测B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，bcl-2）及 bax基因在子宫内膜的表达，结果显示功能失调性子宫出血的发病机制与细胞凋亡有关，且与bcl-2、bax的表达相关。随着对子宫内膜细胞凋亡研究的不断深入，国内外很多研究[11-13]表明，功血患者的子宫内膜同正常月经周期子宫内膜一样，都存在细胞凋亡的周期性改变，凋亡指数的增加，显示了功血患者子宫内膜中凋亡对细胞过度增生的代偿作用。同时，凋亡过程中，存在多种胞内信使、凋亡基因及抑凋亡基因的参与，其中的bcl-2作为抑凋亡基因，延长子宫内膜细胞的寿命，从而增加细胞对凋亡刺激的抵抗，而bax作为促凋亡基因，同bcl-2一起，调控细胞的凋亡，研究显示[14]，bcl-2/bax的比例决定了细胞对凋亡刺激的敏感性。由此可见，功血的发生、发展，与子宫内膜腺上皮细胞的凋亡密切相关。细胞凋亡的改变可以减少正常子宫内膜细胞的表达，其分泌的相关激素可诱导子宫内膜的细胞凋亡，这是一个循环的过程。

3.2 缺氧诱导因子-1的表达

缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）是被公认的缺氧调节中的重要因子，是氧平衡调控相关的转录因子。国内研究[15]表明，在功血发生过程中，HIF-1可使血红蛋白合成增加，通过上调血管内皮生长因子增加糖酵解促进ATP生成，从而满足细胞能量代谢，促使细胞增殖及血管生成，但这种机制尚在研究中，HIF-1对子宫内膜的增值作用，可通过构建一个含有HIF-1的转录因子驱动治疗靶基因的载体，在缺氧条件下诱导靶基因进行表达，这种研究，在治疗子宫内膜增生上，有待进一步研究。

4 小结

功血的发生是一个复杂的过程，其发病机制也比较繁琐，如果将其发病机制与影像学、分子生物学等技术结合起来，将为功血的治疗开辟一条新的途径。

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