烧伤休克延迟复苏的研究进展

周潘宇，夏照帆

第二军医大学附属长海医院解放军烧伤中心，上海 200433

严重烧伤后，患者如果不能及时得到有效的液体复苏治疗，那么，除了可能因休克造成重要脏器缺血缺氧损伤之外，还可能因延迟的液体复苏治疗造成重要脏器的再灌注损伤。20世纪90年代初，第二军医大学与美国Texas大学的国际合作研究发现[1-3]，烧伤休克延迟复苏引起再灌注损伤，表现为缺血缺氧造成的重要脏器细胞能量代谢紊乱等病理变化会因复苏的延迟而加剧；研究还揭示了造成烧伤休克延迟复苏再灌注损伤的机制至少涉及细胞内钙反常、氧化应激和蛋白酶异常活化这三大损伤因素。此后的许多研究均证实了上述发现，针对三大损伤因素的细胞保护理念亦逐渐被接受，并在临床上付诸实施。近年来，随着科技手段的不断进步和新药研究的快速发展，针对上述三大损伤因素的临床药物更为丰富，有效地提高了烧伤休克延迟复苏患者的整体救治水平。现将近年来有关烧伤休克延迟复苏的研究进展综述如下：

1 烧伤休克延迟复苏的定义及临床特点

烧伤休克延迟复苏，是指烧伤休克已经发生并持续了一段时间后才开始的液体复苏治疗。根据动物实验观察[4]，Ⅲ度烧伤面积达到体表面积的40%，伤后6 h才开始的液体复苏治疗可被视为延迟复苏。杨红明等[5]对184例大面积烧伤患者的回顾性分析结果表明，随着烧伤后开始补液复苏时间的延迟，相继出现了以下6个较为典型的临床特点：①休克发生率及复苏失败（死于休克）率增加，纠正休克所需的时间亦延长；②速发型（伤后1~8 d内发病）和迟发型（伤后8 d以上发病）的多系统脏器功能衰竭发病率均增加；③两个以上脏器衰竭所占百分比增加，病死率也随之增加；④多脏器功能衰竭的首发脏器以肺、肾为主，且肾衰发生率随复苏时间的延长而明显增加；⑤全身感染率及病死率均逐渐增加；⑥混合性感染（两种以上细菌或合并真菌感染）所占百分比增加。

2 烧伤休克延迟复苏引起重要脏器细胞损伤的发生机制

烧伤作为一种强烈的刺激和损伤，可诱发机体产生以神经内分泌、细胞因子及其他炎性介质为介导的炎症反应，激活多条生理生化和免疫通路。其积极意义在于能迅速将炎性细胞、细胞因子和炎症介质送至受损部位，以去除损伤因素，修复受损组织。但是，在烧伤休克延迟复苏条件下，除了重要脏器遭受再灌注损伤之外，机体多表现为失控性全身炎症反应。更有意思的是，许多研究显示，细胞内钙超载、氧化应激和蛋白酶异常活化这三大损伤因素不仅是再灌注损伤的重要机制，也是失控性全身炎症反应发生发展的重要机制。

2.1 损伤机制之一——细胞内钙反常

2.1.1 正常细胞内钙浓度的维持 对于正常细胞，细胞内游离钙浓度 （[Ca2+]i）为0.1~1.0 μmol/L，而细胞外钙离子浓度（[Ca2+]e）比（[Ca2+]i）高近 1 万倍，约为 1.5 mmol/L。 维持如此大的浓度梯度主要依靠：①细胞膜对Ca2+极低的通透性；②质膜上的Ca2+泵逆浓度梯度将Ca2+排出细胞或存入Ca2+库（内质网、肌浆网等）；③Na+-Ca2+交换蛋白以 3个 Na+交换1个Ca2+的比例对细胞内外Na+、Ca2+进行双相转运，其生理条件下的转运方向是将细胞内Ca2+运至细胞外、细胞外Na+运至细胞内；④细胞内Ca2+库摄取、贮存Ca2+。

2.1.2 细胞内钙反常导致细胞损伤的机制 在烧伤休克延迟复苏条件下，氧自由基等会导致细胞膜结构损伤，造成细胞膜通透性增加，血浆Ca2+沿跨膜浓度梯度迅速流向细胞内并积聚；缺氧引发的细胞能量代谢障碍会导致质膜上的Ca2+泵表达减少、Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞内Na+积聚则会激活Na+-Ca2+交换蛋白，使得Na+加速向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，导致（[Ca2+]i）增加；胞浆内增高的Ca2+进而又刺激L型钙离子通道表达增加、兰尼碱受体系统异常活化，导致内质网、肌浆网等Ca2+库发生过度渗漏、大量释放Ca2+[6]。细胞内钙超载会进一步通过以下几个途径导致细胞内源性损伤[7]：①激活核酸内切酶，造成胞核损伤；②激活磷脂酶，破坏细胞质膜和细胞器膜；③活化蛋白酶，破坏细胞骨架；④活化NO合酶，使NO合成增加；⑤调节细胞因子的生成；⑥加速细胞凋亡。

2.1.3 细胞内钙反常与脏器损伤 越来越多的实验研究直接或间接地证明，细胞内游离钙浓度的增高与重要脏器损伤和MOF的发生、发展有着密切关系。①心力衰竭：心肌细胞内钙稳态的维持对维护正常心功能发挥着关键性作用，（[Ca2+]i）过高会明显降低心肌顺应性，减少回心血量和心排出量，最终导致急性心力衰竭[8-9]。②肝功能损害：研究发现，烧伤会引发肝细胞内质网膜大量渗漏，储存Ca2+严重耗竭，从而明显抑制与调节肝细胞内环境稳定密切相关的信号分子受体（如抗利尿激素受体、肌醇1,4,5-三磷酸肌醇受体等）的反应性，最终导致肝细胞功能紊乱及凋亡[10]。③肠麻痹：郭力等[11]对胃肠道平滑肌细胞膜上的一种钙激活钾通道展开了研究，证明该通道通过负反馈机制来影响钙通道的活动、控制钙离子内流，在调控平滑肌舒缩活动中起着关键性作用；而内毒素和烧伤血清可通过激活这种通道而抑制肠道蠕动，从而部分解释了大面积烧伤后和创面脓毒症发生时患者出现肠麻痹现象的原因。

2.2 损伤机制之二——氧化应激损伤

2.2.1 氧化应激的产生 正常机体内氧自由基的生成与清除处于动态平衡状态。在烧伤延迟复苏条件下，缺血缺氧会导致细胞内的ADP和AMP不能作为底物合成ATP，而进一步降解为肌苷和次黄嘌呤溢出细胞；当组织恢复供血供氧时，黄嘌呤氧化酶能将分子氧直接作为电子受体，与积累的次黄嘌呤发生反应，产生大量的氧自由基；另外，滞留于脏器组织内的中性粒细胞，会与内皮细胞黏附并在NADPH氧化酶催化下通过呼吸爆破产生氧自由基[12]。运用顺磁共振波谱技术与电子显微镜铈化技术发现，烧伤后大量生成的氧自由基广泛涉及肝、肺、肾、肠道及心脏等重要脏器[13]。而且实验证实[14]，氧自由基会进一步造成脏器细胞膜及细胞器膜的脂质过氧化损伤、蛋白质变性及DNA损伤。机体活性氧簇（ROS）产生过多和（或）机体抗氧化能力降低导致的病理损伤过程，称之为“氧化应激”。

2.2.2 氧化应激与细胞凋亡 近年来，越来越多的研究认为，烧伤后氧化应激反应是细胞凋亡的重要原因。有学者[15-16]发现，烧伤休克延迟复苏使肠上皮细胞凋亡率显著上升，而且凋亡率与促进细胞氧化应激反应的丙二醛、黄嘌呤氧化酶等含量的增高呈正相关，与具有还原性的非蛋白巯基（NPSH）的升高呈负相关。进一步的研究证实[17-18]，线粒体是在氧化应激条件下介导细胞凋亡的重要细胞器，其机制在于氧化应激反应会造成线粒体膜的脂质过氧化损伤，引起膜电位下降、膜通透性增高，使得线粒体膜间腔的CytC释放入胞质，与Apaf-1及caspase-9前体形成凋亡小体；随即在ATP参与下，进一步导致线粒体膜破裂而释放其他一些caspase及激活因子，催化分裂DNA片段化因子45（DEF45）释放出具有活性的DEF40进入胞核内使DNA有序分解、片段化；同时释放分裂聚ADP核糖聚合酶（PARP）和复制因子C大亚基，引起DNA修复和复制障碍，导致细胞凋亡。

2.2.3 氧化应激与脏器细胞损伤 ①肠黏膜屏障。肠黏膜富含黄嘌呤脱氢酶（XD），在缺血再灌注时，XD极易被蛋白酶降解转化为黄嘌呤氧化酶，进而发生一系列氧化应激反应。大量实验研究[19-23]均证实，在烧伤延迟复苏条件下，肠道相关淋巴组织的病理性细胞凋亡会导致肠道免疫屏障严重损害，导致肠道内毒素和细菌移位，在烧伤后肠源性感染、MODS的发生、发展中发挥重要作用。②心肌细胞。烧伤血清会激活心肌细胞P38丝裂原激活蛋白（MAP）激酶途径，促进caspase-3活化，介导心肌细胞凋亡，该过程伴有反映细胞氧化应激程度的丙二醛水平的进行性升高；应用SB203580阻断该激酶途径的激活后，心肌细胞存活率明显改善[24]。③肺损伤。在烧伤延迟复苏条件下，氧自由基在肺部能迅速与NO结合，形成过氧亚硝酸盐等超氧化物，并进一步通过核糖基化作用上调核转录因子活性，激活血清补体系统，增加中性粒细胞在肺的积聚，导致肺的炎性渗出及损伤明显加重[25]。

2.3 损伤机制之三——蛋白酶异常活化

2.3.1 蛋白酶的来源 在烧伤休克延迟复苏条件下，组织因缺血缺氧而进行无氧代谢，生成大量酸性产物，引起细胞pH值下降，酸性水解酶被活化，进而水解溶酶体膜，导致溶酶体膜裂解，多种蛋白酶释放到细胞外；另外，扣押在脏器组织内的中性粒细胞与内皮细胞发生黏附、移行，进而被激活发生脱颗粒反应，释放大量消化酶，造成组织中蛋白酶活性异常升高[12]。同时，再灌注会促进外溢的溶酶体蛋白酶进一步扩散。

2.3.2 蛋白酶异常活化与脏器细胞损伤 蛋白酶异常释放和活化会进一步诱发肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6及白细胞介素-1β等体内重要促炎性细胞因子的释放，引发炎性反应，导致组织裂解和细胞损伤[26]。而且，蛋白酶异常活化造成的组织细胞损伤累及机体多个脏器器官。Mura等[27]对缺血-再灌注损伤大鼠模型的研究发现，肠道缺血-再灌注损伤会引起多个脏器组织的蛋白酶活性明显升高、细胞凋亡蛋白酶Caspase-3表达上调；其中，肺的炎性渗出及细胞损伤尤为严重，多表现为急性呼吸窘迫综合征；而且，应用电子显微镜可以观察到，肺、肾上皮细胞，心血管内皮细胞以及心肌细胞均表现出不同程度的肿胀，线粒体、溶酶体等细胞器膜发生溶解。另外，有研究证明[28]，心肌细胞组织蛋白酶的异常活化，会破坏左心室弹性蛋白和胶原蛋白的平衡，引发心肌细胞重塑，进而影响心脏收缩功能，最终导致心力衰竭。

3 烧伤休克延迟复苏的治疗措施

烧伤休克延迟复苏的发病机制特点决定了在治疗上必须尽快纠正血容量和组织灌注不足，因为休克持续的时间越久，机体继发的再灌注损伤就越重。在进行补液治疗的同时，应该注重细胞水平的保护治疗，以改善机体微循环、降低钙反常损害、减少氧自由基的产生、抑制蛋白酶异常活化、支持重要脏器的功能。

3.1 补液治疗

补液治疗是防治烧伤休克的有效措施。但在充分认识到烧伤休克延迟复苏引起再灌注损伤的特殊性之前，临床上多采用传统的烧伤早期复苏补液公式指导休克延迟复苏患者的治疗，而且对复苏补液的用量限制得较为严格，造成烧伤休克延迟复苏患者补液不力，组织灌注不良。这是因为烧伤休克延迟复苏患者错过了早期复苏的时机，在临床上已经呈现休克，其失液的范围、程度、液量已经远远超过烧伤创面的局部失液量；而且，在绝对血容量不足的同时，还存在休克微循环障碍导致的血管扩张等相对血容量的不足，仅仅按照传统的早期补液方式，难以达到纠正休克的目的。杨宗城等[29]研究认为，烧伤延迟复苏患者第1个24 h应该补充的液体量（m1）应按下列公式计算：2.0 ml×体重（kg）×烧伤面积（%）+水分2 000 ml；晶、胶体比例为1∶1；公式计算量的1/2于入院后1~2 h内输入。

需要注意的是，按上述新的补液公式复苏，输注的液体量大，易导致循环血容量骤增、心脏负荷明显加重，尤其是在一些心、肾功能不全的患者，极易出现急性心力衰竭、肺水肿和脑水肿。一些学者[30-32]认为，用高张盐溶液替代等渗盐溶液进行复苏可减少烧伤休克延迟复苏患者对容量的需求，其原因在于：高张盐溶液产生的细胞外液高渗状态，有利于体液由细胞内向细胞外、由组织间隙向血管内转移，在复苏液体总量相对较少的情况下，迅速恢复血容量，改善体循环，稳定血流动力学指标，达到调动细胞内液、减轻组织水肿、增加有效血容量的效果，产生内源性自我输液效应，从而达到有效复苏的目的。

3.2 应用细胞保护剂，减轻再灌注损伤

鉴于烧伤休克延迟复苏可并发再灌注损伤的严重后果，单纯补液治疗难以达到有效复苏的目的，因此，必须加用综合性的细胞保护措施，以减轻再灌注损伤，提高烧伤休克延迟复苏的救治效果。针对延迟复苏引起再灌注损伤的三大损害因素，可采用具有相应药理作用的细胞保护剂来减轻组织细胞损伤。

3.2.1 抗氧化剂 针对烧伤休克延迟复苏造成机体氧化应激的发生机制，可应用抗氧化剂协助清除体内过多的氧自由基，防止其对细胞造成损伤。抗氧化剂包括酶性抗氧化剂（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶等）与非酶性抗氧化剂（如维生素C、维生素E、别嘌呤醇等）。这些抗氧化剂多只针对氧化应激反应的某一特定环节或者只作用于某一特定的组织器官，临床效果有一定的局限性。目前，已经有不少新的具有综合性疗效的抗氧化剂问世，疗效亦得到了相应研究的证实。①依达拉奉：一种新型的自由基清除剂，能够在一定程度上治疗或缓解心、脑、肝、肾、肺、肠等组织器官的缺血再灌注损伤，其作用机制主要包括清除氧自由基、抑制脂质过氧化和调控凋亡相关基因的表达等，从而减少活性氧对机体组织的损害，发挥保护作用[33-39]。②硫辛酸：在人体内可被二氢硫辛酸脱氢酶等还原为二氢硫辛酸，两者可同时存在，且相互结合成为唯一的水-脂双溶性的抗氧化剂，可以深入到细胞的各个部位发挥抗氧化作用。而且，二氢硫辛酸能激活体内维生素E、维生素C和谷胱甘肽，发挥更为强大的抗氧化作用。此外，某些过渡金属（如Fe2+、Cu2+）在脂质过氧化中起催化剂作用，而硫辛酸可通过络合这些过渡金属降低过氧化程度。越来越多的实验证明，硫辛酸对心、脑、肺、肝、肾等重要脏器的缺血再灌注损伤具有保护作用[40-42]。③褪黑素：有研究表明，褪黑素是目前发现的作用最强的羟自由基清除剂，能提高SOD、GSH过氧化酶、GSH还原酶、CAT等酶的活力，并抑制烧伤后髓过氧化物酶（MPO）活性的升高[43]。④氢气：过去一直被认为是生理性惰性气体，但Ohsawa等研究[44]发现，氢气溶解后可选择性地中和羟自由基、亚硝酸阴离子等氧化损伤的重要介质，显著改善脑缺血再灌注损伤。后续相关研究[45-48]亦证明，吸入氢气或者注射含氢生理盐水对于小肠缺血再灌注损伤、小肠缺血再灌注后引起的肺损伤，以及心肌、肝、肾脏等的缺血再灌注损伤同样具有保护作用。而且，氢气的生物抗氧化作用具有选择性强、无毒、无残留、制备容易等鲜明优点[49]，具有很强的临床应用前景。但目前体内尚未找到其内源性特异性清除的氧自由基的途径，还有待进一步的深入研究。

3.2.2 钙反常拮抗剂 烧伤休克延迟复苏条件下导致细胞内钙反常的途径有数条，针对其采取相应的拮抗措施能有效抑制细胞内钙浓度的升高，从而调节细胞钙稳定、防止细胞内源性损伤。①L型钙通道阻滞剂及内质网兰尼碱受体拮抗剂：前者如维拉帕米、氨氯地平，后者如普鲁卡因、丹曲林。这类药物可阻断Ca2+通道，减轻细胞内Ca2+超载，降低PLA2活性，减少细胞炎性因子的分泌。②卡立泊来德：是一种Na+/H+交换抑制剂，已有研究[50]证明了其对缺血再灌注心肌的保护作用。其机制主要在于通过抑制Na+/H+交换，使细胞外Na+不能进入细胞内聚积，Na+/Ca2+交换不能被激活，细胞外Ca2+也就不能大量进入细胞内，从而有效防止了细胞内Ca2+超载的发生；而且由于离子交换活动被抑制，减少了细胞能耗，无氧代谢能量得以保存，恢复灌注后，细胞功能恢复较快。

3.2.3 蛋白酶抑制剂 乌司他丁是从人尿中提取的一种糖蛋白水解酶抑制剂，目前已广泛应用于临床，对肝脏、肠、肾、心、肺的缺血再灌注损伤均有明显的细胞保护作用。随着研究的深入，其作用机制亦有了更进一步的认识[51-53]：乌司他丁有抑酶谱很广且相互不重叠的活动性功能区，能同时抑制胰蛋白酶、透明质酸酶等多种水解酶的活性；能减少IL-1β、TNF-α诱导的细胞间黏附分子（ICAM-1）和内皮细胞黏附分子（ELAM-1）的表达，抑制IL-8刺激的中性粒细胞跨内皮迁移，以及中性粒细胞CD11b/CD18的表达，从而减轻中性粒细胞在炎症反应器官内的黏附、浸润，改善缺血再灌注损伤；同时，乌司他丁对肝细胞线粒体膜具有优越的保护作用，而肝脏是提供内源性保护的重要器官，可生成谷胱甘肽等抗氧化剂有效保护肺、肠等脏器免受过氧化损伤，防治MODS的发生。

3.3 采取综合措施，防治重要脏器并发症

烧伤休克延迟复苏患者，由于遭受再灌注损伤的二次打击，极易发展成过度全身炎症反应和多器官功能不全综合征，因此须采取综合措施，防治重要脏器的并发症。如增强心肌收缩力、营养心肌等心力支持治疗；早期肠道喂养、肠道营养剂中添加谷氨酰胺等肠黏膜屏障保护治疗[54]；酌情应用碱性药和利尿剂保护肾脏功能等。

[1]Xia Zhaofan,Feng He,Barrow RE,et al.Reperfusion injury in burned rats after delayed fluid resuscitation [J].Burn Care＆Rehabil,1991,12(5)：430-436.

[2]Xia Zhaofan,Feng He,Barrow RE,et al.Efficacy of leupeptin,superoxide dismutase,and verapamil in modulating delayed reperfusion damage after burn injury[J].Burn Care ＆ Rehabil,1992,13(5)：530-537.

[3]Xia Zhaofan,Hollyoak MA,Barrow RE,et al.Superoxide dismutase and leupetin prevent delayed reperfusion injury in the rat small intestine during burn shock[J].Burn Care ＆ Rehabil,1995,16(2)：111-117.

[4]夏照帆.严重烧伤后延迟复苏[J].继续医学教育,2006,20(14)：13-16.

[5]杨红明,郭振荣,盛志勇,等.严重烧伤延迟复苏与主要并发症发生发展关系的统计学分析[J].中华整形烧伤外科杂志,1994,10(2)：164.

[6]张春海,夏照帆.烧伤休克延迟复苏的研究进展[J].实用医药杂志,2007,24(1)：93-95.

[7]夏照帆.烧伤后多脏器损伤及防治——烧伤新进展之一[J].中华烧伤杂志,2006,22(3)：164-167.

[8]Deng J,Wang G,Huang Q,et al.Oxidative stress-induced leaky sarcoplasmic reticulum underlying acute heart failure in severe burn trauma[J].Free Radic Biol Med,2008,44(3)：375-385.

[9]Ballard Croft C,Maass DL,Sikes PJ,et al.Sepsis and burn complicated by sepsis alter cardiac transporter expression[J].Burns,2007,33(1)：72-80.

[10]Jeschke MG,Gauglitz GG,Song J,et al.Calcium and ER stress mediate hepatic apoptosis after burn injury[J].J Cell Mol Med,2009,13(8)：1857-1865.

[11]郭力,王熙斌,杨艳,等.内毒素/脂多糖及烧伤血清对豚鼠肠道平滑肌细胞离子通道的影响[J].中华烧伤杂志,2006,(22)：184-186.

[12]葛绳德,夏照帆.休克和再灌注损伤[J].临床烧伤外科学,2006,(1)：165-167.

[13]唐洪泰,陈玉林,沈洪兴,等.应用自旋标记-顺磁共振研究严重烧伤大鼠早期心肌细胞膜变化 [J].中华整形烧伤外科杂志,1999,(15)：224-227.

[14]Itoh Y,Takaoka R,Ohira M,et al.Reactive oxygen species generated by mitochondrial injury in human brain microvessel endothelial cells[J].Clin Hemorheol Microcirc,2006,34：163-168.

[15]Zhang C,Sheng ZY,Hu S,et al.The role of OFR in the occurrence of apoptosis of enterocytes in delayed resuscitation rats after scald[J].Trauma,2004,56(3)：611-617.

[16]张诚,盛志勇,柴家科,等.氧自由基对烫伤大鼠延迟复苏后肠上皮细胞凋亡的影响[J].中国危重病急救医学,2008,12(8)：488-491.

[17]Green DR,Kroemer G,et al.The pathophysiology of mitochondrial cell death[J].Science,2004,305(5684)：626-629.

[18]Whaley JG,Tharakan B,Smith B,et al.(-)-Deprenyl inhibits thermal injury-induced apoptotic signaling and hyperpermeability in microvascular endothelial cells[J].J Burn Care Res,2009,30(6)：1018-1027.

[19]周文军,张诚,张世范.烧伤后细胞凋亡对肠粘膜屏障的影响[J].感染、炎症、修复,2008,9(9)：185-187.

[20]马明,张诚.烧伤延迟复苏后氧化应激反应与肠道细胞凋亡[J].中国危重病急救医学,2008,20(7)：446-448.

[21]于燕,杨红明,柴家科,等.烧伤延迟复苏对CD14+单核细胞HLA-DR表达率和外周血淋巴细胞凋亡率的影响[J].感染、炎症、修复,2007,8(3)：144-147.

[22]张诚,盛志勇,胡森,等.烫伤延迟复苏后细胞凋亡对肠黏膜通透性的影响[J].西北国防医学杂志,2004,25(1)：10-l2.

[23]耿世佳,任明姬,胡森.创、烧伤休克时胃肠功能障碍发生机制及其治疗的研究进展[J].感染、炎症、修复,2007,8(3)：186-188.

[24]Zhang JP,Ying X,Chen Y.Inhibition of p38 MAP kinase improves survival of cardiac myocytes with hypoxia and burn serum challenge[J].Burns,2008,34(2)：220-227.

[25]Maybauer MO,Rehberg S,Traber DL,et al.Pathophysiology of acute lung injury in severe burn and smoke inhalation injury [J].Anaesthesist,2009,58(8)：805-812.

[26]Yoshinari D,Takeyoshi I,Koibuehi Y,et a1.Effects of a dual inhibitor of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 on lipopolysaccharide-induced lung injury in rats：involvement of the p38 mitogen-activated protein kinase pathway[J].Crit Care Med,2007,29(3)：628-630.

[27]Mura M,Andrade CF,Han B,et al.Intestinal ischemia-reperfusioninduced acute lung injury and oncotic cell death in multiple organs[J].Shock,2007,28(2)：227-238.

[28]Cheng XW,Murohara T,Kuzuya M,et al.Superoxide-dependent cathepsin activation is associated with hypertensive myocardial remodeling and represents a target for angiotensinⅡtype 1 receptor blocker treatment[J].Am J Pathol,2008,173(2)：358-369.

[29]闫柏刚,杨宗城,黄跃生,等.延迟快速复苏对烧伤休克循环影响的临床研究[J].中华烧伤杂志,2001,17(5)：266-268.

[30]Oda J,Ueyama M,Yamashita K,et al.Hypertonic lactated saline resuscitation reduces the risk of abdominal compartment syndrome in severely burned patients[J].J Trauma,2006,60(1)：64.

[31]陈新龙,刘洪琪,邢玉玺.小剂量高渗盐胶体复苏烧伤休克的临床研究[J].武警医学院学报,2007,16(3)：239.

[32]吴悦,汤苏阳,夏照帆,等.高张盐在严重烧伤延迟复苏中的应用研究[J].武警医学,2009,20(6)：507-509.

[33]Watanabe T,Tahara M,Todo S.The novel antioxidant edaravone：from bench to bedside[J].Cardiovasc Ther,2008,26(2)：101-114.

[34]Mishina M,Komaba Y,Kobayashi S,et al.Administration of free radical scavenger edaravone associated with higher frequency of hemorrhagic transformation in patients with cardiogenic embolism[J].Neurol Med Chir(Tokyo),2008,48(7)：292-297.

[35]Bluhmki E,Chamorro A,Davalos A,et al.Stroke treatment with alteplase given 3.0-4.5 h after onset of acute ischaemic stroke(ESASS III)：additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2009,8(12)：1095-1102.

[36]Kono H,Woods CG,Maki A,et al.Electron spin resonance and spin trapping technique provide direct evidence that edaravone prevents acute ischemia-reperfusion injury of the liver by limiting free radicalmediated tissue damage[J].Free Radic Res,2006,40(6)：579-588.

[37]Hishida.Determinants for the prognosis of acute renal disorders that developed during or after treatment with edaravone[J].Clin Exp Nephrol,2009,13(2)：118-122.

[38]周庆玲,吴建文,方玉,等.依达拉奉对肺缺血再灌注损伤保护作用的实验研究[J].山东大学学报：医学版,2007,45(2)：130-134.

[39]林峥,李兴旺,刘中砥.依达拉奉对肠部分缺血-再灌注损伤大鼠肠组织 TNF-α 和 IL-6的影响[J].江西医药,2008,43(4)：298-299.

[40]杜斌,邱丽颖,范红斌,等.硫辛酸对重要脏器缺血再灌注损伤保护作用的研究进展[J].广东药学院学报,2010,26(3)：326-329.

[41]张毅,苗玲.具有治疗潜能的神经保护剂——硫辛酸[J].中国临床药学杂志,2009,18(4)：257-260.

[42]Ghibu S,Richard C,Delemasure S,et al.An endogenous dithiol with antioxidant properties：alpha -lipoicacid, potential uses in cardiovascular disease [J].Ann Cardiol Anreiol(Paris),2008,57(3)：161-165.

[43]Zhao J,Liu XJ.Antioxidative and mimmunomodulatory role of melatonin,sodium selenite,N-acetyl-L-cysteine and quercetin on human umbilical blood[J].Pharmazie,2005,60：683-688.

[44]Ohsawa I,Ishikawa M,Takahashi K,et al.Hydrogen acts as a therapeutic antioxidantby selectively reducing cytotoxic oxygen radicals[J].Nat Med,2007,13：688-964.

[45]FukudaKI,AsohS,IshikawaM,etal.Inhalationofhydrogengassuppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through re ducing oxidative stress[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,361：670-674.

[46]Hayashida K,Sano M,Ohsawa I,et al.Inhalation of hydrogen gas reduces infarct size in the rat model of myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,373：30-35.

[47]Mao YF,Zheng XF,Cai JM,et al.Hydrogen-rich saline reduces lung injury induced by intestinal ischemia/reperfusion in rats[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,381：602-605.

[48]Zheng XF,Mao YF,Cai JM,et al.Hydrogen-rich saline protects against intestinal ischemia/reperfusion injury in rats [J].Free Radic Res,2009,43：478-484.

[49]Zheng XF,Sun XJ,Xia ZF.Hydrogen resuscitation,a new cytoprotective approch [J].Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2011,doi：1111/j.1440-1681.2011.05479.

[50]马文良,郭光伟,张轩萍.卡立泊来德与维拉帕米对大鼠缺血再灌注心肌保护作用的比较研究[J].中国药物与临床,2009,9(增刊)：5-8.

[51]Koga Y,Fujita M,Tsuruta R.Urinary trypsin inhibitor suppresses excessive superoxide anion radical generation in blood,oxidative stress,early inflammation,and endothelial injury in forebrain ischemia/reperfusion rats[J].Neurol Res,2010,32(9)：925-932.

[52]魏志刚,赵浩亮,李辉宇,等.乌司他丁在肝脏缺血再灌注损伤中的作用[J].山西医药杂志,2007,36(11)：977-979.

[53]冯国辉,雷志礼,宇鹏,等.乌司他丁对原位肝移植患者中性粒细胞CD1lb/CD18表达的影响[J].中华麻醉学杂志,2006,26(6)：526-527.

[54]马晓菁,马兵,谢东珊,等.谷氨酰胺对严重烧伤后肠黏膜和机体免疫功能保护作用的临床观察[J].西安交通大学学报：医学版,2009,30(3)：359-361.