壳聚糖硫酸盐催化合成苯佐卡因

尹大伟, 刘玉婷

(陕西科技大学化学与化工学院, 陕西 西安 710021)

0 前 言

苯佐卡因即对氨基苯甲酸乙酯，为白色结晶性粉末, 熔点88～90 ℃，在乙醇、氯仿或乙醚中易溶,也溶于稀酸，难溶于水.苯佐卡因属医药中间体[1,2]，是一种局部麻醉药，以此为基础 ,人们合成了许多优良的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药 ,如普鲁卡因等.

硫酸是酯化反应的经典催化剂, 但对设备的腐蚀性很大,且易发生副反应,近年来已研究出许多新催化剂来代替硫酸, 其中之一就是以天然高分子壳聚糖作为硫酸的载体制得的固载化壳聚糖硫酸盐[3].壳聚糖是甲壳素的N2脱乙酰产物.壳聚糖含有氨基，其有很好的结合硫酸的能力,形成的壳聚糖硫酸盐不溶于水,也不溶于一般的有机溶剂,在丙酮、丁醇的水溶液中不显酸性.与传统催化剂相比,壳聚糖硫酸盐具有以下优点:反应条件温和,催化活性强,选择性高,用量少,产率高,可重复使用多次，后处理简便，因此成为国内外研究的热点[4-6].

本文以壳聚糖硫酸盐为催化剂合成苯佐卡因，并得到了最佳条件.考察了影响催化效果的各种因素,同时将其催化效果与浓硫酸、对甲苯磺酸比较，结果表明其催化效果良好; 重复使用性能好;反应物醇酸比小, 酯产率高; 后处理简单, 无污染, 无腐蚀，具有绿色合成的特点.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

X-4型显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；VECTOR-22型傅里叶红外光谱仪(德国布鲁克公司).所用试剂均为分析纯. 壳聚糖硫酸盐按文献[7]合成.

1.2 苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的合成

于装有分水器、球形冷凝管、搅拌器和温度计的250 mL三口烧瓶中加入1.37 g(0.01 mol) 对氨基苯甲酸，15 mL无水乙醇，搅拌至固体溶解后，滴加盐酸调体系pH至2，加入10 mL环己烷和壳聚糖硫酸盐0.8 g，然后水浴加热升温至65 ℃，搅拌回流4 h.反应完毕加饱和醋酸钠溶液调pH值=9后趁热过滤掉催化剂，滤液倒入装有100 mL冷水的烧杯中，冷却，抽滤，水洗，干燥得浅黄色产品，粗品用乙醚-石油醚重结晶，产率82.4%，m.p 90～93 ℃(文献值[8]90 ℃).

2 结果与讨论

2.1 反应前体系pH值对酯产率的影响

对氨基苯甲酸用量为0.01 mol，无水乙醇15 mL, 环己烷10 mL(以下实验都在此物料基础下进行).固定催化剂磺化壳聚糖0.8 g，回流时间4 h及反应温度65 ℃情况下,改变反应前体系pH值进行实验.实验结果见图1.

由图1看出：随着pH值的上升，酯产率先上升后下降，原因是随着pH值的上升，反应体系中游离胺基量增大，壳聚糖硫酸盐作为固体Lewis酸催化剂会与游离胺基反应，从而降低催化效能，造成酯产率降低，因此该反应中反应前体系最佳pH值为2.

2.2 催化剂用量对酯产率的影响

在pH=2，回流时间4 h及反应温度65 ℃情况下改变催化剂用量进行实验，实验结果见图2.

由图2看出：随着催化剂用量的增加，对氨基苯甲酸乙酯产率也增加，但催化剂量超过0.8 g后酯的产率下降，这是由于催化剂用量过多，可能导致副反应增加，因此催化剂的适宜用量为0.8 g.

2.3 回流时间对酯产率的影响

固定催化剂0.8 g，反应前pH=2及反应温度65 ℃情况下,控制回流时间，研究回流时间对酯产率的影响，结果见图3.

由图3看出：随着回流时间的增加，酯产率也增加，但回流时间超过4 h后酯产率下降，这是因为时间过长导致酯水解，从而影响产率.

图3 回流时间对酯产率的影响 图4 反应温度对酯产率的影响

2.4 反应温度对酯产率的影响

固定催化剂0.8 g，反应前pH=2及回流时间为4 h情况下,控制反应温度，研究反应温度对酯产率的影响，结果见图4.

表1 催化剂连续使用次数对酯产率的影响

由图4看出：随着反应温度升高，酯产率降低.可能原因是环己烷、水和乙醇形成了三元共沸物，其共沸温度为62.1 ℃，温度过高，蒸出的乙醇量增加，造成酯产率降低，所以反应最佳温度为65 ℃.

2.5 催化剂的重复使用

在上述最佳条件下,即用0.01 mol对氨基苯甲酸，无水乙醇15 mL,环己烷10 mL，反应前用盐酸调体系pH=2，催化剂用量0.8 g，65 ℃下回流4 h，考察催化剂连续使用次数对酯产率的影响,实验结果见表1.

由表1可以看出,壳聚糖硫酸盐作为对氨基苯甲酸乙酯合成的催化剂不仅稳定而且连续使用性能良好.

2.6 不同催化剂对酯产率的影响

在上述最佳条件下, 即用0.01 mol对氨基苯甲酸，无水乙醇15 mL,环己烷10 mL，反应前用盐酸调体系pH=2，壳聚糖硫酸盐催化剂0.8 g，65 ℃下回流4 h，对催化剂种类对酯产率的影响进行考察，结果见表2.

表2 催化剂种类对酯产率的影响

注 对甲苯磺酸用量为1.5 g,浓硫酸用量为3 mL.

从表2中可以看出,壳聚糖硫酸盐催化剂比浓硫酸和对甲苯磺酸催化剂要好，不仅产率高，而且用量也少.

3 结论

本文得出以壳聚糖硫酸盐为催化剂，环己烷为带水剂合成苯佐卡因(对氨基苯甲酸乙酯)的最佳反应条件为:体系pH=2，催化剂用量0.8 g，反应时间4 h，回流温度65 ℃ ，产率为86.8%.与浓硫酸及对甲苯磺酸相比，壳聚糖硫酸盐催化活性高, 用量少, 选择性好, 能减少副反应的发生, 产品收率高, 后处理简单方便, 连续催化性能稳定,并减少了设备腐蚀, 大大减少了废液的排放, 是一种具有较好开发前景的环保型催化剂.

参考文献

[1] 彭彩云，方 渡，李云耀.苯佐卡因的合成方法改进[J].中国医疗前沿，2007，1(2):56-57.

[2] 张 斌，许莉勇.苯佐卡因合成方法的改进[J].浙江工业大学学报，2004，32(2):143-145.

[3] 陈秀宇,陈玉成.壳聚糖硫酸盐的催化酯化反应研究进展[J].福建师范大学福清分校学报, 2007,(79):33-38.

[4] 苏秋芳. 壳聚糖硫酸盐催化合成环己酮缩乙二醇[J ] .化学研究与应用,2006 ,18 (1):110-112.

[5] 王科军,薛 珺 ,李凤仪.微波辐射壳聚糖硫酸盐催化合成乙酸正丁酯[J]. 石油化工,2005,34(4):364-367.

[6] P. Liu, L. Wang, X .Y .Wang. Chitosan-immobilized palladium complex: a green and highly active heterogeneous catalyst for heck reaction[J]. Chinese Chemical Letters, 2004,15(4):475-477.

[7] 尹大伟，苗东琳，刘玉婷. 壳聚糖硫酸盐催化合成尼泊金甲酯[J]. 精细石油化工,2010,27(6):56-58.

[8] 刘玉婷. 有机合成化学实验[M].长春：吉林大学出版社，2006.