真菌性鼻-鼻窦炎研究进展

林琤 范静平 林顺涨 郎军添 刘海滨

(1.第二军医大学长征医院耳鼻咽喉头颈外科，上海 200003;2.解放军第452医院耳鼻喉科，成都 610021)

1791年，Plaignaua首次将一种鼻窦的真菌感染性疾病以真菌性鼻窦炎 (fungal sinusitis，FS)作为一种独立的疾病报道。随后的研究发现，绝大多数真菌性鼻窦炎不仅侵犯鼻窦，而且同时还侵犯鼻腔，因此美国耳鼻咽喉科学会建议用真菌性鼻-鼻窦炎 (fungal rhino-sinusitis，FRS)来代替真菌性鼻窦炎［1］。真菌性鼻-鼻窦炎是鼻科临床常见的一种特异性感染性疾病。传统观点认为，FRS近年因抗生素大量使用、环境变化和免疫缺陷患者增加，其发病率逐步上升［2］，约占各种手术治疗慢性鼻窦炎的6% ～13%［3］，也可在一些慢性消耗性疾病如糖尿病、烧伤致机体抵抗力下降时发生。但近年来在健康体检中也有发现FRS，

造成这种情况的原因目前还不太清楚，有待进一步研究。由于引起致病的病原真菌种类不同，FRS的临床类型、诊断、治疗及临床疗效果等均各有特点，以下就这几个方面进行回顾。

1 易感因素

机体抵抗力降低 如营养不良、维生素缺乏、过度疲劳以及生活环境不良等。2011年，Mulligan等［4］研究证明维生素D缺乏会对免疫系统造成不利的影响，从而导致鼻-鼻窦部的真菌感染，形成真菌性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉或变应性真菌性鼻-鼻窦炎，并可发生相应骨骼的腐蚀。

变态反应性体质 变态反应性体质容易导致变应性真菌性鼻-鼻窦炎的形成。变应性真菌性鼻窦炎 (allergic fungal sinusitis，AFS)定义为发生于特异性变应性体质个体对真菌抗原过敏而表现的鼻腔鼻窦黏膜的变应性反应性疾病，其免疫学机理是IgE介导的I型变态反应和Ⅲ型变态反应的结合［5］。

解剖畸形致机械性阻塞 如鼻中隔偏曲、中鼻甲肥大、鼻息肉、变态反应性鼻炎、鼻腔异物或鼻腔肿瘤，也可引起真菌性鼻-鼻窦炎。Jorissen等［6］将解剖异常分为结构异常、气腔形成和附加孔，并指出鼻中隔偏曲、鼻甲气化及附加的上颌骨口形成是与慢性鼻窦炎有关的最常见的解剖异常，其中鼻中隔偏曲较窄侧发生鼻窦炎的程度和范围更广、更重［7］，有文献报道真菌性鼻-鼻窦炎伴有鼻中隔偏曲的病例中，真菌性鼻-鼻窦炎大多发生在鼻中隔偏曲的对侧，Bertrand［8］提出是由于鼻窦窦口的阻塞造成了窦腔的一个厌氧的pH值较低的环境，这些有利于曲霉菌的生长繁殖。

邻近病灶感染 如扁桃体炎或腺样体肥大、上颌第二双尖牙及第一、第二磨牙根部的感染，拔牙时损伤上颌窦壁或龋齿残根坠入上颌窦内等也可导致真菌性鼻-鼻窦炎。Park［9］等对112例上颌窦真菌球的患者进行研究证实上颌牙齿的根冠治疗是上颌窦真菌感染很重要的一个因素。

其他 真菌性鼻窦炎的发生，可能还跟以下因素相关，如鼻窦外伤致骨折，游泳时跳水姿势不当(如取立式跳水)，或潜水与游泳后擤鼻不当，污水进入鼻窦内导致鼻腔内填塞物置留时间过久高空飞行迅速下降，窦腔与外界形成相对的负压，将鼻腔分泌物吸入鼻窦等也能造成发病。目前尚缺乏有意义的相关报道，有待我们进一步完善。

2 临床类型及表现

随着人们对真菌性鼻-鼻窦炎的免疫和病理反应研究的深入，发现其在侵袭性、病程长短、肉芽肿反应和变应性等方面存在着差别。其分类也存在很多争议，目前比较公认的临床类型主要有以下4种。

真菌球 (fungus ball) 临床最常见，起病隐匿，发展慢，好发于中年女性，大部分患者免疫功能正常。临床症状多不典型，如单侧鼻塞、流脓涕、血涕、涕有异味、面部疼痛、头痛等症状，类似慢性鼻窦炎，通常与慢性细菌性鼻窦炎相似。如果发生在后筛或蝶窦者可能出现无任何诱因的突然视力下降，尤其血涕较其他鼻窦炎更常见。病程长，可能持续数月，甚至几年。组织病理学表现为PAS及Gomori-Grocott特殊染色后可见附着在鼻窦黏膜表面的真菌肉芽肿呈“洋葱球样”生长繁殖。常见的致病真菌是曲霉菌属，其次为毛霉菌属。窦腔的菌丝检测不出明显的嗜酸性粒细胞、肉芽肿、变应性黏蛋白，也没有关于真菌对黏膜侵袭的组织病理学证据［10］。

变应性真菌性鼻窦炎 (allergic fungal rhinosinusitis) 发病和真菌球型、慢性鼻窦炎相似，多见于青年，患者多有变应性体质，如变应性鼻炎、哮喘病史、复发性鼻窦炎、鼻息肉等，或有手术病史。临床上常表现为鼻阻，奶酪样黏涕，鼻区局部疼痛;严重者可侵犯眼眶可造成突眼、复视、视力下降及溢泪等症状。其发病机制主要是对某些真菌，如曲霉属和毛霉属的真菌孢子等抗原的过敏反应。真菌性过敏原引起IgE介导的过敏反应和Ⅲ型 (免疫复合物)介导的黏膜炎症反应［11-12］，因此当敏感个体暴露于真菌含量很高的环境时，上调或降低气道高反应的症状明显升高。一般鼻-鼻窦充满过敏黏液素的炎症反应有效的阻塞了正常引流通路［13］。

急性暴发型(acute fulminant type) 急性暴发型真菌性鼻-鼻窦炎于1981年由 Millar［14］首次报道，是一种急性的侵袭性真菌感染，其发病率低于真菌球，是真菌迅速和广泛的侵犯鼻腔、鼻窦、眼眶、翼腭窝和颅内［15］，临床表现起病急，进展快，多发生在免疫功能低下的个体，如一些慢性消耗性疾病、糖尿病酮症酸中毒、重度烧伤、长期使用抗生素、艾滋病、应用各种介入治疗的患者等［16］。起病初期可缺少典型鼻部症状，容易被忽略，多数患者以神经症状首发就诊于眼科或神经科，如眶尖综合征、海绵窦综合征等，也有发热、眶周面颊肿胀及疼痛，若侵犯眼眶和颅内则出现剧烈头疼、视力下降、失明等。病情进展迅速，可出现面瘫、偏身感觉减退、颅高压、意识障碍等。如治疗不及时或免疫功能不纠正，病死率很高。常见病原菌为毛霉真菌和曲霉属真菌，其中毛霉属真菌引起的急性暴发型真菌性鼻-鼻窦炎易侵入颅内，又称鼻脑毛霉菌病。

慢性侵袭型(chronic invasive type)2000年，Stringer等［17］首次提出慢性侵袭性FRS的概念，其进程缓慢，发病早期尚未发展到明显的周围结构破坏时，在临床症状和鼻窦CT表现上与非侵袭型非常相似。窦内病变多为泥石样物伴少量积脓，鼻窦黏膜严重肿胀，暗红色，质脆易出血，表面缺血样改变或黑色坏死样改变，临床并非少见，占侵袭性鼻窦炎的34%［18］，如果同时有血性涕或较严重头疼，鼻窦CT示多鼻窦受累、周围组织浸润或骨质破坏则高度怀疑该疾病［19］。最终诊断依据组织病理等证实真菌侵入组织和骨质。Delgaudio等［20］发现早期的CT影像学多无明确的骨质破坏和向窦外扩展的表现，如果单侧鼻腔黏膜增厚提示可能存在侵袭性FRS，但并没有特异性。六胺银染色对窦内病变及侵入黏膜组织的真菌检出率为90.6% ～100%［21］，比常规的 HE染色检出率明显来的高，特别是侵入黏膜组织的真菌检出率。

真菌性鼻窦炎病原菌曲霉属常见，毛霉属、念珠菌属、孢子菌属占少数;急性暴发性真菌性鼻-鼻窦炎主要由曲霉属和毛霉属引起，慢性侵袭性真菌性鼻窦炎、真菌球、变应性真菌性鼻窦炎多为曲霉属，这些多为条件致病菌，广泛分布于自然环境，也可见于健康人的鼻腔、口咽及粪便培养中，在免疫功能良好的人群中很少致病。

3 真菌性鼻-鼻窦炎的诊断

3.1 CT 检查

由于X线平片分辨率较低，对本病的诊断价值有限，而CT密度分辨率高，可清晰显示本病的特征征象:病灶中央钙化，也清楚显示窦壁骨质改变，另外随着鼻窦内窥镜手术的广泛开展，术前鼻窦CT检查显得尤为重要，使本病术前诊断率明显提高，并为进一步手术方式及范围的确定起到了很大的指导作用，因此X线检查已逐渐被CT取代，多数手术的患者首先由CT作出诊断。MRI对本病的诊断价值有待探讨，可以说CT已成为本病术前的主要诊断依据。

真菌球 上颌窦最常受累，其他依次为蝶窦、筛窦，额窦受累罕见。多数患者以单侧多见，也可见多窦发病。但特征性影像学表现为窦内软组织内斑点状钙化影，并可伴骨质破坏，且骨质破坏多在鼻腔外侧壁或上颌窦口周围，还可以伴发受累鼻窦窦壁的骨质增生［22］。

变应性真菌性鼻窦炎 近年来由于鼻窦高分辨率CT检查的普及，变应性真菌性鼻窦炎的诊断率有所增加，但仍有待进一步提高。文献报道，突出的影像表现为单侧或双侧多窦腔内密度均匀的高密度阴影，似毛玻璃状，但阴影周边，即毗邻鼻窦骨壁处为软组织密度阴影，并且在软组织窗扫描中更为明显［22］。CT影像中表现骨质侵蚀也有发生，为伴不同程度骨质吸收或结构不清，筛窦最常受累，毗邻结构中，眶纸板最常见骨质吸收，因此，眶内侵犯也最多见，发生率为17%，最常发生于筛窦，病变突入眼眶，因此眼眶成为最易延伸的鼻外部位。前颅窝是最易受累的颅内部位，其他少见的部位包括鼻咽部、翼腭窝等。常见的骨质受压吸收是由病灶压迫骨质重塑过程形成的，而非真菌侵犯所致［23］，即主要是变应性真菌性黏蛋白的积聚，形成了变应性真菌性鼻窦炎典型的影像特征。

急性暴发型 急性暴发型真菌性鼻窦炎进展快，CT特征性表现为进行性骨质破坏，病变广泛。易延伸到眼眶、颅内等邻近结构。视神经和脑膜弥漫强化，颅内出现脓肿或梗塞，上颌窦的病变可向前延伸到面颊部、向后延伸到翼腭窝，很少见窦腔扩大或窦壁的变形，窦腔内高密度影少见。

慢性侵袭型 慢性侵袭型真菌性鼻窦炎进展缓慢，易延伸到眼眶、颅内，常造成鼻窦骨质破坏，但周围多伴有骨质增生硬化，晚期骨质破坏处常伴有明显海绵状骨质硬化，窦腔内高密度影少见，CT或MRI增强扫描可见颅内肉芽肿性改变，易沿三叉神经周围生长蔓延。

3.2 其他检查及进展

对于变应性鼻-鼻窦炎，目前临床上比较常用的辅助检查有过敏原的检测，该方法主要是检测吸入物中的真菌孢子，如曲霉孢子的抗原。而对于侵袭性真菌性鼻-鼻窦炎，临床上也采用G试验或GM试验的检测方法加以进一步诊断，前者主要是检测真菌表面的葡聚糖，而后者主要是针对曲霉，两者都是从患者血液中检测相应抗原的存在，相对较为方便，敏感性也较高。Frank Michael等［24］对免疫缺陷致真菌感染的孩子进行研究，G试验对准确快速的诊断提供很好的基础，Ruhnke等［25］用G试验结果作为血液学和肿瘤学诊断侵袭性真菌感染的重要指标，但针对侵袭性真菌性鼻窦炎的G试验或GM试验目前尚缺乏明确报道，有待进一步证实。

4 治疗及预后

真菌球 手术彻底清除，一般可选择鼻内径路手术，也可选择上颌窦径路，目前选择鼻内镜术为多，预后良好。鼻内镜手术是治疗真菌球型真菌性鼻-鼻窦炎的有效手段。术后复发与术后是否定期冲洗窦腔有关［26］。

变应性真菌性鼻窦炎 鼻内镜下行鼻腔、鼻窦清创术为首选治疗方案，定期内镜复查，及时清除复发病变。AFS而是一种由于变态反应引起的一系列鼻窦阻塞性病变，单纯的手术治疗或者单纯免疫治疗都不能完全、长期控制本病［27-28］。术后窦腔抗真菌药冲洗，以清除变应性黏蛋白，防止新生成变应性黏蛋白蓄积有一定疗效，同时，在此基础上完整、周密的抗变态反应及局部抗真菌治疗有一定疗效。全身抗真菌药的使用仍有争议，但全身及局部糖皮质激素应用可有效防止复发，如鼻喷激素的使用，效果较明确。手术后长期口服皮质类固醇激素可减轻炎症、消除水肿，有效地防止复发［29-32］。

急性暴发型 在积极治疗基础病的同时，在全身情况允许的状态下，可行鼻腔、鼻窦广泛清除术，开放所有病变鼻窦使之形成一大腔，清除干净所有病变组织。免疫功能低下者应先纠正，但病变广泛累及眶、颅内，威胁生命时，应尽早采取手术清创、引流、减压等必要措施，择期再行根治手术。抗真菌药物首选两性霉素 B，0.5 ～1.0 mg·kg-1·d-1，疗效较好，毒副作用较大，可选择不良反应低的两性霉素 B 脂质体，0.5 ～2.0 mg·kg-1·d-1总量10 g后改口服伊曲康唑200 mg/d。急性侵袭性病变病理上以凝固性坏死和真菌性血管炎为主［29］，病情凶险，如不及时治疗，病死率达100%。Kasapoglu等［33］对26名急性暴发性鼻窦炎患者分组研究，发现鼻内镜手术效果同开放式手术效果几乎相同，二者相比较鼻内镜手术创伤小，视野清晰，因此选择鼻内镜手术更佳。但由于急性暴发型真菌性鼻窦炎来势凶猛，故针对此型真菌性鼻窦炎的最佳治疗方法还需进一步研究。

慢性侵袭型 必须行鼻窦清创术加抗真菌药物联合治疗，研究表明，对慢性侵袭性FRS仅行病变清除术后无一治愈［34］，手术目的主要针对侵袭性FRS以减少真菌负载，易采取根治性清创术。目前多数学者主张经鼻内镜手术，但有人指出经鼻内镜手术入路难以难以达到彻底清除的目的而主张经额开颅以彻底清除侵及前颅底的病变［35］。有报道认为抗真菌药物连续治疗不应低于6周［30］，并局部使用抗真菌药灌洗。目前慢性侵袭性FRS总体预后不明确，复发率高。

也有学者研究证明长期小剂量使用大环内酯类抗生素对慢性真菌性鼻窦炎术后患者是有效的，Elmorsy［36］等通过对108名已行鼻窦手术的慢性鼻窦炎患者进行研究，证明红霉素能够通过调节患者的免疫状态 (主要针对IL-8、IgE及sICAM-1)以达到治疗真菌性鼻窦炎的作用。关于大环类脂类的应用仍存在争议，仍需进一步研究。

近年，FRS的发病率有上升趋势，这可能与抗生素的广泛使用、环境污染有关，也可能由于体检工作普遍开展、影像学的进步使FRS发现率增高。所以，明确诊断显得尤为重要，特别是急性爆发性真菌性鼻-鼻窦炎，若不及时治疗，死亡率可达100%。目前，手术治疗以及术后联合抗真菌、激素治疗和免疫治疗可有效控制复发，手术的重要的目的之一是恢复鼻腔、鼻窦的生理功能，因此，要尽量避免破坏其生理功能［37］。鼻真菌病患者，特别是变态反应型患者术后有不同比例的复发。但有学者长期随访表明，经过初期手术和免疫治疗，病变均能处于静止状态［38］。另外定期复查、清理术腔也是必要的控制环节。

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