他汀类药物对急性冠脉综合征的治疗机制

许文龙 翟齐西 宋双 中国医科大学，辽宁沈阳

他汀类药物对急性冠脉综合征的治疗机制

许文龙 翟齐西 宋双 中国医科大学，辽宁沈阳

急性冠状动脉综合征；药物疗法;羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂；治疗应用;综述

急性冠状动脉综合征(ACS)是冠心病的严重临床类型,是导致冠心病患者死亡的主要原因。临床研究证实传统调脂药物他汀类降脂药物（羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂），在ACS早期使用可使心血管复发事件（如再缺血、再梗死）危险性减少，死亡率降低，使患者长期服药的依从性增强，且有利于发挥他汀类药物治疗的长期效应[1]。本文就他汀类药物在ACS早期应用的疗效和作用机制急性综述。

1 他汀类药物对血管内皮功能的调节

已有充足证据表明，他汀对血管内皮功能有直接影响。在人类中，血管内皮功能的改善可能是他汀治疗开始后最早产生的效应。血管内皮细胞通过合成、释放、转化和灭活许多活性物质如血管舒张、收缩因子、抗凝及促凝血因子等而产生上述效益[2]。其中最重要的是氧化亚氮（NO）、前列腺素、血管紧张素Ⅱ、内皮素以及内皮源性超极化因子（EDHF），这些因子的协同作用使局部血管舒缩处于平衡状态，调节血管床阻碍力，保持组织灌流。

Hamon等[3]认为，冠状动脉急性缺血与冠状动脉狭窄程度相关性差，管内皮功能失调关系密切。有研究证实[4]他汀类药物能短期内显著改善ACS患者动脉内皮功能。袁方等[5]发现阿托伐他汀组在治疗前后的（血管内皮依赖性舒张百分比）FMD分别为(2.94±2.81)%和(6.45±2.53)% ，具有显著性差异，有明显改善，并且发现血管内皮功能改善与学总胆固醇的变化无相关性，说明ACS患者阿托伐他汀短期治疗，即可改善血管内皮功能，且作用于血脂下降程度无相关性。他汀类药物改善血管内皮功能主要机制是上调氧化亚氮合酶(eNOS)活性、增加血管舒张因子NO合成和释放，NO的增高可使血管舒张。Dobrucki等[6]研究发现牛内皮细胞分别经辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀处理，内皮eNOS均被激活，NO释放显著增加、超氧化物产生减少。

2 他汀类药物拮抗炎症反应

目前认为炎症反应子在CS的病理生理机制中起着重要的作用，C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL6）、肿瘤坏死因子-α（TNFα）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等炎症之指标的高低是ACS患者预后的一个强力指标[7]。

与复杂的临床试验相比，动物模型允许将他汀类药物的强效直接抗炎效应与其降脂活性分开[8]。Lefer[9]报道了急性心肌梗死再灌注立体模型中他汀类要素的抗炎效应。由于他汀类药物在急性心肌梗死中的这一初期离题研究，已有许多在提报道证明他汀类药物的强效抗炎作用，这些研究包括正常胆固醇、高胆固醇和糖尿病动物模型。CENTAURUS研究[10]认为在ACS病人早期应用瑞舒伐他汀20 mg／d或阿托伐他汀80mg／d治疗，能有效降低ACS病人载脂蛋白(apolipoprotein，apo)apoB／apoA一1比率，降低血浆高敏一CRP(hs—CRP)水平，逆转不利冠状动脉事件发生。

3 对血小板、纤溶系统、凝血系统的影响

高凝状态、血栓形成是ACS发生的病理生理基础，血小板聚集在动脉粥样硬化血栓形成过程中有着启动和强化作用。高胆固醇血症者血小板比正常胆固醇者的血小板对聚集剂的促聚作用更加敏感[11]。

组织因子（TF）是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。组织因子接到的凝血过程受组织因子途径抑制物（TFPI）的抗衡。Colli等[12]证明辛伐他汀和氟伐他汀剂量依赖性抑制巨噬细胞组织因子的活性及其表达。Seljeflot等[13]58例冠心病患者观察发现应用阿托伐他汀或辛伐他汀（均为20mg/d）1年后，患者血中纤溶酶原激活剂的表达显著提高，组织纤溶酶原激活无（tPA）水平降低、组织纤溶酶原激活物活性升高，表明患者的纤溶活性得到显著的改善。在ACS病理生理过程中，血液凝血系统活性和纤溶系统活性降低也起重要作用。组织因子（TF）是表面结合蛋白，存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化板块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子，组织因子接到的凝血过程收组织因子途径抑制物（TFPI）的抗衡。

综上所述，他汀类药物治疗ACS患者的疗效机制主要与其迅速改善内皮功能、拮抗炎症反应、稳定斑块、抑制血栓形成多项效应相关。他汀类药物治疗ACS患者疗效肯定，能显著地降低其病死率和心脏缺血时间发生率。

[1] Kinlay S. Early statin therapy in acute coronary syndromes. Minerva cardioangiol ,2002,51(5):577-584

[2] 屈宝泽，王化洲.血管内皮功能与冠心病发生于发展. 中国临床康复.2005，(35):132-134

[3] Hamon M，Vallet B，Bauters C，et a1.Long-term oral administration of Larginine reduce intimal thickening and enhances neoendothelium-dependent acetvlcholine-induced relaxation after arterial Circulation，1994，90：1357-l362.

[4] 陈思远，贾三庆，赵敏，等.急性冠脉综合征患者早期应用辛伐他汀对血管内皮功能的保护作用.中国康复理论与实践.200,12(11):992-994

[5] 袁方.他汀类药物对急性冠脉综合征患者血管内皮功能的影响.社区医学杂志.2008,6(17):66-7

[6] Dobrucki LW, Kalinowski L ,Dobruck IT.Statin-stimulated nitric oxide release from endothelium. Med Sci Monit,2001,7(4):622-7

[7] 李志强，郑兴.炎症与冠心病.中国心血管病研究杂志.2006,4(3):233-5

[8] Jackson G. The role of statins in acute coronary syndromes: managing the unmet need.Int J Clin Pract 20000;54:445-449

[9]Lefer DJ,Scalia R,Jones SP,et al.Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts.Circulation 1999;100:178-184

[10] Lablanche JM,Danchin N,Farnier M,et al.Effects of rosuvastatin and atorvastatin on the apolipoprotein β/apolipoprotein A-1 ratio in patients with an acute coronary syndrome:The CENTAURUS trial design [J].Arch Cardiovase DIS,2008,101(6):399-406

[11] Chirkov YY,Holmes AS,Willoughby SR,et al.Stable angina and acute coronary syndromes are associate with nitric oxide resistance inplatelets.J Am Coll Cardial,2001,37:1851-7

[12] Colli s,Eligine S,Lalli M,et al. Vastatin inhibit tissue factor in cultured human macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:265-272

[13] Seljeflot I,Tonstad S,Hjermann. Et al.Improved fibrinolysis after 1 year treatment with HMG-COA reductacsc inhititors in patients with coronary heart disease[J].Thromb Res,2002:105(4):285-290

10.3969/j.issn.1001-8972.2011.08.147