蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛与抗胆碱药

唐 艳 刘 进 (四川大学华西医院麻醉与危重病教研室，四川 成都 610041)

蛛网膜下腔出血(SAH)是神经外科较为常见的一种脑血管意外，发病后28 d内病死率平均36.8%，导致其转归不良的一个重要因素是SAH后发生的脑血管痉挛(CVS)〔1〕，SAH后的CVS被认为是有研究前景的热点〔2〕。抗胆碱药阻断腺体的分泌、平滑肌的收缩，但其其实该类药物经我国学者研究发现，其作用众多、应用广泛，我国就首先用此类药成功治愈小儿中毒性菌痢并发的休克，该类药物曾被建议称为“莨菪类药”而非“抗胆碱药”。莨菪类药还可改善微血管痉挛，早已用于治疗SAH后发生CVS的病人，但对M受体无选择性、不能透过血脑屏障等限制学者对其进一步的探索，而新一代抗胆碱药的出现避免了这些缺陷，可能在SAH治疗上会有更好的前景。本文将结合CVS病因和此类药物部分作用机制作一简单综述。

1 CVS和氧化应激损伤

1.1 SAH后的氧化应激 CVS病因牵涉众多〔3〕，但氧自由基介导的氧化应激反应在SAH后CVS和神经元损伤中都发挥了重要的作用。蛛网膜下腔间隙内血凝块中红细胞破裂，释放的氧合血红蛋白发生自身氧化成高铁血红蛋白，可产生超氧阴离子，被认为是SAH后氧化应激反应导致CVS初始及主要成因之一;血凝块的大小及清除时间的早晚明显与SAH后CVS的严重程度密切相关，作者认为这可能是由于氧自由基产生的减少，缓解了病情的进展。当局部氧自由基累积，和脑组织发生脂质过氧化反应，改变了神经元细胞膜的流动性和通透性，超微结构上的损害，进一步引起脑损伤;此外，氧合血红蛋白的降解产物高铁血红素本身也能发生反应转变成内源性的过氧化产物。而脑细胞的高氧代谢率及富含不饱和脂肪酸使上述过程更易发生。同时脑组织内的抗氧化保护系统在SAH后受到影响，SAH病人中，自由基清除剂SOD在脑神经元合成减少及抗氧化反应的增加，使脑脊液中SOD活性明显降低，血清中的脂质过氧化产物丙二醛增高。

1.2 抗氧化物质治疗CVS SAH后CVS与氧化应激反应的相关性研究很明显，使得研究者指出使用抗氧化性的物质作为针对SAH后的CVS及脑损伤是一个可能的药物治疗措施〔4〕。许多具有抗氧化及清除脂质过氧化产物特性的物质，经大量文献报道，在动物性研究或临床中有明确的效果。必需氨基酸中的组氨酸利用其清除单态氧的作用，可明显减轻实验组CVS的程度〔5〕。兼有抗氧化特性和神经保护作用的药物替拉扎特，已进入了多项临床试验，尽管不能减少病死率但仍能改善症状性CVS的产生〔6〕。另外，直接脑池内注射SOD也能有效地减少血管内皮损伤和预防CVS〔7〕。用SOD过度表达的转基因鼠证实，其SAH后CVS程度明显比对照组非转基因鼠轻，肯定了SOD在预防CVS中的保护效应，并更加印证了·O－2在CVS中致痉作用〔8〕。

1.3 抗胆碱药的抗氧化作用 自由基是反应性极高的氧中间体，第二代的抗胆碱药654-2，是我国自主改进结构后合成的，有很强的拮抗活性氧簇作用，是一个具有高度抗氧化能力、清除脂质过氧化物的物质〔9〕。其抗氧化的特性在氧自由基介导并参与诱发的不同组织器官、不同疾病损伤中均能发挥保护作用:该类药可以改善氧自由基诱导的心肌功能收缩不全;通过膜稳定作用保护氧自由基诱导的肺上皮细胞损伤，增强SOD活性;减少脂质化产物的产生，减少羟自由基的生成。新一代的抗胆碱药盐酸戊乙奎醚(PHC)，商品名长托宁，也同样具有这种特性，还能通过血脑屏障，用PHC预处理(0.45 mg/kg，造模前1 h腹腔注射)感染性休克大鼠，能明显增加动物4 d后的生存率和减轻脏器损伤，作用机制就与中和脂质过氧化反应和增加SOD清除自由基的活性明显相关〔10〕;PHC预处理(再灌注损伤前30 min腹腔注射PHC 2 mg/kg)同样可以修复双下肢I/R后心肌抗氧化机制的障碍，减轻心脏应激反应保护心脏，与模型组相比增加了大鼠24 h生存率2.5倍〔11〕。

可见，由于抗胆碱药物有明确的抗氧化性质，其治疗的SAH后的CVS的前景也是有研究的理论依据的。

2 CVS和血管的自身调节

2.1 SAH后脑血管自身调节紊乱 颅内血管通过内皮源性血管收缩因子(EDCF)和内皮源性血管舒张因子(EDRF)自身调节功能，维持正常的张力稳定，SAH后这样的舒缩功能受内环境的改变而失衡。内皮素(ET)是具有强烈血管收缩作用的一种EDCF，作用持久，和一氧化氮合酶存在于整个基底动脉(BA)的血管壁，BA是常用的CVS实验研究时的目标动脉;一氧化氮(NO)则是重要的一种EDRF的信号分子，由动脉内皮细胞合成分泌产生，通过激活鸟苷酸环化酶使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度增加，维持血管舒张。

SAH后在血红蛋白等刺激下ET的表达会大量增加，通过促Ca2+内流引起CVS〔12〕;此时 ET转换酶阻断剂能改善 CVS及预防血管壁的病理损伤。ET受体阻断剂已做了临床病人Ⅱ期实验，经循证医学系统评价显示可以减轻SAH后的CVS和迟发性脑损伤〔13〕;SAH后释放的血红蛋白与NO间高度黏滞，类似NO的清除剂使NO减少;同时内皮型和神经型一氧化氮合酶(eNOS及nNOS)的表达下调，脑脊液中内源性的eNOS抑制剂非对称性二甲基精氨酸(ADMA)在胆红素氧化物碎片刺激下升高，使NO的合成减少〔14〕。有研究显示，SAH合并CVS发生后基底动脉内NO浓度明显降低〔15〕。NO总量减少后其扩血管拮抗CVS的作用减弱，用NO供体亚硝酸钠持续输注7 d，即可使治疗组的CVS发生率比对照组明显减少(8%vs 47%)，亦没有造成低血压的副作用〔16〕。但是另外一种诱导型NOS(iNOS)在SAH后由于炎症细胞因子刺激可过度产生，NO又可在氧化过程中可以使羟自由基增多、氧化应激反应增强而使CVS易发生。

2.2 抗胆碱药在血管调节中的作用 人工合成的抗胆碱药通过阻断乙酰胆碱可以间接抑制儿茶酚胺的释放，抑制α及M型生理效应，解除血管平滑肌痉挛。早先在离体及在体实验中，654-2可减少基底动脉内皮细胞内Ca2+、Na+蓄积，使cGMP含量增高，保护内皮细胞并促进EDRF释放引起血管扩张，可有效改善SAH后CVS〔17〕。PHC可促进eNOS活性，催化L-精氨酸生成NO;能减少急性肺损伤患者血清ET-1的生成和释放，通过降低血管损伤标志物vWF水平而保护血管内皮的完整〔18〕;在盲肠结扎穿孔法(CLP)诱导的小鼠腹腔感染脓毒症，PHC预处理可使肺组织中的iNOS mRNA的表达明显降低，合成的促炎性NO减少和活性降低，氧化产物生成也减少，对肺有保护作用〔19〕。SAH后不仅有CVS发生，也有脑细胞水肿、脑血管结构的破坏，而预先给予中高剂量的PHC能有效减轻血管周围水肿，减少神经元损伤，保护脑组织形态学结构〔20〕。于是，我国很早就尝试临床上输注及鞘内注射654-2，用以治疗SAH后的CVS，并取得满意的效果，但由于半衰期短，增快了心率，且不能透过血脑屏障等原因，可能没有能在这方面长期应用。上述抗胆碱药物对血管调节的作用，推测在CVS时也能发挥作用从而缓解痉挛的脑血管。

3 CVS后炎症反应

3.1 CVS和炎性因子 SAH后触发了包括细胞免疫和组织免疫的特异性免疫反应，脑脊液中炎性细胞因子明显增多，且可作为早期预测动脉瘤破裂后是否会发生症状性CVS的因素;形态学还可以观察到中性粒细胞在痉挛血管壁中浸润，说明CVS也有炎症反应的参与。而且炎性细胞因子通过脑脊液血循环到全身，引起SAH后其他脑外的脏器系统的多个脏器的炎性病理损害表现〔21〕。而介导炎性细胞因子到达炎症位点(如:脑血管内皮细胞)发挥了重要作用的细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、细胞间黏附分子-2(ICAM-2)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)及选择素类等在SAH损伤中的脑组织表达升高并和CVS发生有高相关性〔22〕。若用单克隆抗黏附分子的抗体，便能缓解了CVS的程度，同样一些具有能拮抗白细胞聚集、拮抗细胞黏附分子与靶细胞结合的临床药物，同样能起到上述的效果。另一种在炎性反应起始时调控许多细胞因子合成的物质——核转录因子κB(NF-κB)，发现其在SAH后的血管壁活化、表达增加并启动靶基因结合因子，同时促进了一系列其他的炎症因子IL-1β、TNF-α、ICAM-1、IL-6 的基因表达也增加，编码相应的炎性产物后造成后续损伤〔23〕。这些都说明SAH后CVS和启动的炎症效应不仅是对损伤做出的应答，而是超出了常度，导致了SAH后进一步恶化及其他致病因素出现。

3.2 抗胆碱药的抗炎作用 抗胆碱药治疗感染性休克，其机制曾认为是改善、活跃并解除微循环的平滑肌痉挛，但后来又发现对正常及休克状态下均无明显且持久的扩张微循环的作用。当夹闭了供血动脉的炎性组织器官，药物只应用于局部也能减轻炎性组织的损伤。推测抗胆碱药的抗休克作用，其实是一个综合效应，如稳定生物膜和溶酶体、抗氧自由基等，更重要的是对抗各种炎性因子对细胞等的损伤，后续大量的研究验证了这种推测。

用654-2能抑制巨噬细胞过度活化，降低血清中的炎性细胞因子IL-6、TNF-α含量，可减轻对肺的损伤，对于抗炎性细胞因子IL-10无影响;新型抗胆碱药PHC比654-2更能降低血清中细胞因子 TNF-α、IL-1β、L-6水平及抑制 NF-κB的活化和表达，阻断了大量炎症介质的失控性释放，减轻LPS诱导的肺损伤和肝脏的缺血再灌注损伤，这种抑制TNF-α可能是依赖于前列腺素E2而介导的〔24，25〕;用药物预处理培养的脑微血管内皮细胞或实验动物，能减少缺氧-复氧细胞后或组织ICAM-1的表达，减少局部白细胞浸润〔26〕;TNF-α是一种先于全身炎症反应之前早期产生的炎症介质，能刺激继发的细胞因子如促炎症介质IL-6和抗炎症介质IL-10的产生，还在后续的炎性反应发挥重要的作用，所以是炎症反应中的核心物质之一，抗胆碱药对它的作用间接地反映了对整个炎症反应能部分得到抑制。当然，上述的这些炎性细胞因子毕竟是一种判断结果的中间指标，病死率才能作为金标准来判定干预措施的最终效应。用PHC处理过的感染性休克大鼠，4 d后病死率由模型组的60%可降至治疗组的10%〔10〕;50 mg/kg的654-2治疗毒性休克毒素(TSST-1)诱导的中毒性大鼠，5 d后的病死率由60%降至0%，这些结论更加肯定了抗胆碱药物的抗炎性作用。还有文献报道〔27〕，654-2阻止 TSST-1刺激外周血单核细胞产生的TNF-α、IL-2、IFN-γ 基因转录，对 IL-10 影响甚小，但这样的抗炎效应可能仅限于特定的抗胆碱药，在阿托品和东莨菪碱就没有出现此种效应。抗胆碱药物强大的抗炎作用，使我们有理由相信在SAH后激发的炎症反应中能起到缓冲作用从而缓解痉挛的血管。

4 总结和展望

前述内容只是部分阐述了SAH后的CVS病因，并结合抗胆碱药物的药理特性，认为可能会对这些致病因素有阻抑作用从而缓解痉挛的脑血管。SAH后期出现的脑损伤不能单纯认为主要由前期继发的CVS引起，而是多种病理因素共同导致，如局部微循环的障碍、血脑屏障的破坏、神经细胞凋亡等等。同时，抗胆碱药物的药理特性也不仅是限于上述，还有待发掘和拓展，如针对钙超载引起的细胞破坏、对某些凋亡相关基因的影响等。目前，有学者指出具有综合作用性质的药物在SAH的治疗中具有可行性的应用前景〔28〕，据此，我们推测我国拥有独立自主知识产权的Ⅰ类新药PHC，在弥补了654-2的不足基础上，将来可能会探讨出更多的作用机制，而这些机制能针对SAH后的各种致病因素，对运用在SAH的综合治疗上，将有助于下一步的研究。

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