老年叶酸和维生素 B12缺乏性巨幼细胞贫血

赵一鸣 翟志敏 (安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽 合肥 230601)

巨幼细胞贫血是指各种原因造成的骨髓造血细胞内脱氧核糖核酸合成障碍或复制速度缓慢导致的一类大细胞性贫血,其中最常见原因为叶酸和维生素 B12(VB12)水平缺乏。国外有资料显示在 60岁以上的老年人群中叶酸和VB12缺乏发生率均不低于 5%〔1〕,由此导致的营养性巨幼细胞贫血发病率也随年龄增长而不断升高,从而严重影响了老年人的生活质量和机体功能。

1 老年人叶酸和VB12缺乏的原因和现状

老年人不合理节食、消化系统功能减退以及食用过度加工食品是导致老年人叶酸和 VB12缺乏的重要原因。很多老年人因患有糖尿病和高血压等慢性疾病而过于强调饮食节制行为,长此以往则出现叶酸和 VB12缺乏,从而导致营养性巨幼细胞贫血发生。欧美国家推广强化食品以后叶酸缺乏已不多见,但我国叶酸缺乏仍较为常见,其总体水平明显低于欧美国家,表现为女性低于男性,北方明显低于南方〔2〕。Selhub等〔3〕报道 VB12缺乏在老年人群中发生率大约为 5%左右,而 75岁以上老人可高达10%。我国对60岁以上老年人VB12水平流行病学调查报道较少。国内曾对 35～64岁中老年健康成人进行调研,数据显示中国人 VB12的总体水平与欧美国家相当,南北方差异、性别等分布特点和国内叶酸水平情况基本相似。研究表明〔4〕,南方人群调整后血浆 VB12平均水平为 260 pmol/L,显著高于北方人群(189 pmol/L),研究人群血浆中 VB12水平低于 110 pmol/L者占 5.5%,其水平有随年龄增加而降低趋势,由此可见老年人叶酸和 VB12缺乏应该引起高度重视。充分认识老年人群叶酸和 VB12缺乏的普遍性及临床特点是成功预防老人营养性巨幼细胞贫血的重要前提。

2 老年叶酸和VB12缺乏性巨幼细胞贫血临床特征

2.1 血液系统 贫血常表现为面色苍白、乏力、心悸、气短等,但老年巨幼细胞贫血起病隐匿、发展缓慢,早期无明显不适,就诊时往往已经是中、重度贫血,且常伴白细胞和血小板减少引起的感染和出血倾向,表现更加复杂、多样化。

2.2 消化系统 主要表现为厌食、腹胀、恶心等慢性消化道疾病的症状,其次为舌痛、舌炎、口腔溃疡等,少数还可因骨髓及外周血循环中巨幼红细胞被破坏导致高胆红素血症和轻度黄疸。近年来食物性 VB12吸收不良受到临床重视,它是指虽然正常摄入 VB12但由于胃酸分泌减少或幽门螺杆菌感染等无法使VB12从食物中释放出来,体内摄取 VB12水平不断降低最终导致巨幼细胞贫血发生〔5〕。 Andrès等〔1〕调 查了 200名 VB12缺乏的老年患者,食物性 VB12吸收不良高达 60%～70%,而内因子缺乏仅占 15%～25%。可见慢性消化道疾病与叶酸和VB12缺乏导致巨幼细胞贫血密切相关,而老年巨幼细胞贫血的消化道症状也常常是由多种因素导致的。

2.3 神经精神系统 神经精神系统症状常常是老年巨幼细胞贫血的首发表现。VB12缺乏引起巨幼细胞贫血患者中有20%～30%发生了不同程度神经病变,尤其是手足麻木、肢端感觉异常或刺痛等的外周神经症状。不过外周神经系统出现病变时,中枢神经系统症状和体征往往已比较明显,掩盖了外周神经系统症状,因此常被临床医师忽略而延误诊治。近期有学者研究发现,通过检测背侧腓肠神经传导中的感觉神经动作电位是否受阻可发现 VB12缺乏导致的早期周围神经病变〔6〕。叶酸和 VB12缺乏均可导致神经精神系统异常如认知障碍和行为异常等,两者区别在于 VB12缺乏常常引起外周神经病变,而叶酸缺乏多导致认知障碍、抑郁、痴呆等〔7〕。

2.4 其他 叶酸和 VB12水平缺乏会使高半胱氨酸代谢途径受阻,导致高半胱氨酸在体内堆积并显著增高,而高半胱氨酸水平的升高与动脉粥样硬化、冠心病等密切相关。大量事实证明,老年人经常食用富含叶酸食品,其心血管疾病发生风险明显降低。当老年人冠状动脉疾病伴血清高半胱氨酸升高时,叶酸和 VB12补给治疗对改善冠状内皮功能具有积极作用〔8〕。近来研究指出叶酸和 VB12缺乏可干扰 DNA和 RNA合成,促进肿瘤细胞的进展,故与某些癌症的进展关系密切。因此,老年营养性巨幼细胞贫血患者在及时纠正营养缺乏的同时,也应密切关注自身基础性疾病(如心血管疾病、癌症等)的进程和治疗。

3 诊断老年叶酸和VB12缺乏性巨幼细胞贫血的实验室指标

3.1 红细胞平均容积(MCV)与血涂片 巨幼细胞贫血一般是通过检测血常规和血涂片发现的。贫血呈大细胞性(MCV≥100fl)提示巨红细胞贫血可能,但MCV是平均分布曲线,当病变早期出现小部分巨红细胞时,MCV检测并不能及时发现和提示。同时也有不少学者认为 MCV的大小不应当作为营养性巨幼细胞贫血的实验室指标,有研究发现VB12缺乏导致的巨幼细胞贫血发生神经病变时,神经系统症状越重,MCV越可能处于正常值范围内〔9〕。而当血涂片发现巨大卵形红细胞、红细胞大小不均、异形红细胞和中性粒细胞分叶过多时就可提示巨幼细胞贫血可能,敏感度,准确度高于血常规检测。

3.2 血清、红细胞叶酸水平与血清 VB12目前认为血清叶酸(放射免疫法)＜6.91 nmol/L,红细胞叶酸 ＜227 nmol/L为叶酸缺乏。红细胞内高叶酸水平、轻度的溶血等可以造成血清叶酸水平假性提高,而酒精、抗惊厥剂使用等会导致血清叶酸水平降低,所以检测血清叶酸水平具有一定局限性。红细胞叶酸水平在细胞周期中变化并不大,即使短期饮食改变对叶酸水平影响也甚微,因此红细胞叶酸水平更加可靠。血清VB12(放射免疫法)＜74～103 pmol/L可诊断为 VB12缺乏。

3.3 血清甲基丙二酸和血清高半胱氨酸 为了弥补 VB12和叶酸检测的不足,血清甲基丙二酸和高半胱氨酸的测定也可用来诊断和鉴别诊断叶酸和 VB12缺乏〔10〕。叶酸和 VB12水平低下时甲基丙二酸及高半胱氨酸均可能有不同程度升高,且甲基丙二酸、高半胱氨酸水平的高低可反映细胞内VB12及叶酸缺乏早期的水平状态。研究发现血清高半胱氨酸水平增高不仅是心血管疾病的危险因素,而且可能也是冠心病发生的一个独立危险因子〔11〕。叶酸缺乏患者常常高半胱氨酸水平升高而甲基丙二酸正常或仅轻度升高,而VB12缺乏时两者通常都会升高,所以甲基丙二酸也可认为是 VB12缺乏较特异性的指标。有研究证实血清 VB12小于 150 pmol/L时,90%患者会出现甲基丙二酸或(和)高半胱氨酸水平的提高〔12〕。所以当患者有相应巨幼细胞贫血的临床表现,而血清叶酸和VB12水平检测正常时应测定血清甲基丙二酸和高半胱氨酸水平。

3.4 免疫学相关检查 叶酸和 VB12在免疫调节机制中发挥着重要作用。叶酸和 VB12缺乏除导致白细胞数量减少外,还可使淋巴细胞功能损害,影响体液免疫,造成中性粒细胞杀菌能力下降。研究发现,VB12缺乏的患者治疗前 CD4+T细胞和CD8+T细胞绝对数下降,CD4+/CD8+比例升高,治疗后CD4+T细胞和 CD8+T细胞绝对数提高,CD4+/CD8+比例恢复,C3、C4、免疫球蛋白水平也较治疗前有一定提高〔13〕。

4 老年叶酸、VB12缺乏性巨幼细胞贫血治疗

食物补给叶酸和 VB12非常必要,但由于老年人消化功能较差,补充给药法也是必不可少。口服药物治疗后血清和红细胞叶酸水平显著提高,高半胱氨酸水平也逐渐下降。叶酸强化治疗可减少乏力、疲劳等血液系统症状,对癌症、心血管疾病、痴呆、认知功能减退等也有积极作用。但强化补给治疗可能会掩盖部分 VB12缺乏的早期症状〔14〕,从而延误 VB12缺乏的诊治,可能导致不可逆的神经病变,因此强化补给治疗也一直存在争议。防止和治疗 VB12缺乏也非常关键,一般维持 1个月或数月皮下或者肌肉注射VB12对各种原因导致的 VB12缺乏均有效。在进行 VB12治疗的同时也应经验性给予叶酸补给 400～1 000μg/d,维持治疗一直到潜在的缺乏被纠正。口服 VB12治疗越来越被临床医生和病人接受,数据也显示口服和肌注疗效相当〔15〕,尤其是食物性维生素 B12吸收不良,低剂量口服治疗方便、有效。

由于各个实验室叶酸和 VB12参考值不同,叶酸和 VB12水平改变并不能作为是否继续治疗的准确标准。在临床症状和血象没有完全恢复前,应持续给予适当叶酸和(或)VB12治疗。大多数患者经叶酸和(或)VB12治疗后症状明显好转,效果较差者可能与治疗不及时、治疗前病情较重有关。通过补给治疗,巨幼细胞贫血老年患者血液系统症状恢复比较理想,但是一旦出现神经系统症状,治疗时间会较长且疗效欠佳。

总之,老年巨幼细胞贫血临床表现十分隐匿,加之相关检测手段具有一定的局限性,因此目前究竟有多少老年人还处于危险水平依然是个未知数。寻找病因是成功治疗巨幼细胞贫血的关键,因此必须详细询问每个老年患者的病史。心血管疾病、癌症、脑卒中等疾病严重影响老年人的生活质量,也是老年人死亡的主要原因,叶酸和VB12缺乏导致的巨幼细胞贫血与心血管疾病、癌症等之间的关系受到越来越多的关注,叶酸和VB12缺乏在心血管疾病和癌症等疾病的进程中作用机制还需要进一步研究。

1 Andrès E,Federici L,Serraj K,et al.Update of nutrient-deficiency anemia in elderly patients〔J〕.Eur J Intern Med,2008;19(7):488-93.

2 Hao L,Ma J,Zhu J,et al.Vitamin B-12 deficiency is prevalent in 35-to 64-year-old Chinese adults〔J〕.JNutr,2007;137(5):1278-85.

3 Selhub J,Morris MS,Jacques PF,et al.Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment,anemia,and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency〔J〕.Am J Clin Nutr,2009;89(2):702-6.

4 Brouwer I,Verhoef P.Folic acid fortification:is masking of vitamin B-12 deficiency what we should really worry about〔J〕.Am J Clin Nutr,2007;86(4):897-8.

5 Serraj K,Vogel T,Federici L,et al.Food-cobalamin syndrome〔J〕.QJM,2009;102(1):17-28.

6 Turgut B,Turgut N,Akpinar S,et al.Dorsal sural nerve conduction study in vitamin B(12)deficiency with megaloblastic anemia〔J〕.J Peripher Nerv Syst,2006;11(3):247-52.

7 McLean E,de Benoist B,Allen LH.Review of the magnitude of folate and vitamin B12deficienciesworldwide〔J〕.Food Nutr Bull,2008;29(2):38-51.

8 Kloosterman J,de Jong N,Rompelberg CJ,et al.Folic acid fortification:prevention as well as promotion of cancer〔J〕.Ned Tijdschr Geneeskd,2006;150(26):1443-8.

9 Aslinia F,Mazza JJ,Yale SH.Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis〔J〕.Clin Med Res,2006;4(3):236-41.

10 Green R.Indicators for assessing folate and vitamin B12status and for monitoring the efficacy of intervention strategies〔J〕.Food Nutr Bull,2008;29(21):52-63.

11 Rampersaud GC,Kauwell GP,Bailey LB.Folate:a key to optimizing health and reducing disease risk in the elderly〔J〕.J Am Coll Nutr,2003;22(1):1-8.

12 Meertens L,Díaz N,Solano L,et al.Serum homocysteine,folate and vitamin B12in venezuelan elderly〔J〕.Arch Latinoam Nutr,2007;57(1):26-32.

13 Erkurt MA,Aydogdu I,DikilitaäM,et al.Effects of cyanocobalamin on immunity in patients with pernicious anemia〔J〕.Med Princ Pract,2008;17(2):131-5.

14 de Paz R,Hernández-Navarro F.Management,prevention and control of megaloblastic anemia,secondary to folic acid deficiency〔J〕.Nutr Hosp,2006;21(1):113-9.

15 Butler CC,Vidal-Alaball J,Cannings-John R,et al.Oral vitamin B12versus intra muscular vitamin B12for vitamin B12deficiency:a systematic review of randomized controlled trials〔J〕.Fam Pract,2006;23(3):279-85.