复方苯巴比妥致药物超敏反应综合征1例分析

张月敏，施佳音，赵敏（1.江苏无锡市人民医院药剂科，无锡市 1403；.江苏无锡市人民医院皮肤科，无锡市 1403）

复方苯巴比妥常见不良反应为嗜睡、眩晕、哮喘症状，停药后上述反应可自行消失；个别患者可出现皮疹、剥脱性皮炎，过量可引起昏睡。笔者观察到1例复方苯巴比妥致药物超敏反应综合征（DIHS），查阅资料未见相关报道。

1 病例分析

患者男性，23岁。因全身皮疹伴瘙痒、畏寒、咽痛、高热9 d，于2010年12月2日入我院。既往史：患者8岁时诊断为癫痫，在当地医院口服卡马西平、丙戊酸钠6年，病情得到控制后停药，2009年底再次发作，口服丙戊酸钠后病情一度得到控制，丙戊酸钠维持剂量服用。2010年4月和10月又发作2次，2010年10月24日在其他医院就诊后加服复方苯巴比妥片2片，tid。11月23日出现四肢皮疹，皮疹迅速遍布全身，伴瘙痒，并出现发热、乏力，咽痛，体温达39.3℃。至社区医院就诊，查血常规：白细胞（WBC）7.9×109个·L－1，淋巴细胞34.6%、中性粒细胞54.4%，血红细胞149 g·L－1。考虑过敏性皮炎、病毒感染。停用复方苯巴比妥，予地塞米松5 mg、克林霉素0.8 g、病毒唑0.5 g，应用5 d后未见好转，皮疹愈加增多，体温在39℃左右，呈间歇性。12月2日来院就诊并收治入院，查体：体温39.6 ℃，脉搏97次·min－1，呼吸24 次·min－1，血压120/75 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa），神清，畏寒，咽痛，咳嗽，精神软，颈部淋巴结肿大。皮肤科检查：面、颈、躯干、四肢处可见密集的粟粒至蚕豆大小的鲜红色斑疹或斑丘疹，对称分布，部分融合成片，以躯干为多，压之褪色，颊黏膜处可见针尖大小的瘀斑；查血常规：WBC为14.5×109个·L－1，嗜酸性粒细胞（EO）为2.42×109个·L－1，中性粒细胞计数（NEU）为8.51×109个·L－1，C反应蛋白（CRP）为 37 mg·L－1；查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）为414 IU·L－1，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为411 IU·L－1，谷氨酰转肽酶（GGT）为 720 IU·L－1，总胆红素（TBIL）为63.6 μmol·L－1。患者服用复方苯巴比妥近1个月发病，表现为急性广泛的皮肤损害，伴发热、淋巴结肿大、肝损害。诊断：DIHS，上呼吸道感染。入院后予脱敏、抗感染、改善肝功能及对症治疗：地塞米松7.5 mg+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，静脉滴注，7 d；口服阿奇霉素0.5 g，qd，3 d；复方甘草酸苷2支+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，静脉滴注，10 d；苦参碱0.15 g+5%葡萄糖注射液250 mL·d－1，静脉滴注，18 d；口服西替利嗪10 mg，每晚1次，5 d；酮替芬1 mg，bid，18 d；硼酸溶液、炉甘石洗剂外用。入院第2天患者高热不退，皮疹状况无好转，皮肤瘙痒严重。加用静脉用免疫球蛋白15 g·d－1，静脉滴注，5 d。患者入院第3天面部、四肢见片状水肿性红斑，眶周、口唇部肿胀明显且逐渐加重伴瘙痒。入院第4天，查血常规：WBC为11.1×109个·L－1，EO为2.35×109个·L－1，NEU为3.45×109个·L－1；查肝功能：ALT为140 IU·L－1，AST为66 IU·L－1，GGT为651 IU·L－1，TBIL为42.4 μmol·L－1。血常规、肝功能指标较前好转。自身抗体检验：IgA为0.54 g·L－1，IgG为4.66 g·L－1，IgM为0.59 g·L－1；补体C3为338.0 mg·L－1，补体C4为175.0 mg·L－1。免疫功能组合IgA、IgG、IgM、补体C3均下降，提示患者免疫球蛋白处于耗竭状态，维持上述治疗。入院第8天患者体温始正常，面部及四肢肿胀较前消褪，皮疹变淡，瘙痒较前好转。地塞米松减量至5 mg·d－1。入院第15天面部、躯干、四肢见散在绿豆至黄豆大小淡红斑，部分融合成片，面部及四肢肿胀基本消褪，地塞米松减量至2.5 mg·d－1，复查肝功能：ALT为91 IU·L－1，AST为52.2 IU·L－1，GGT为432 IU·L－1，TBIL为38.7 μmol·L－1，肝功能指标稍偏高，但较前好转。入院第19天患者皮疹基本消退伴脱屑，无新增皮疹，复查血常规：WBC为6.9×109个·L－1，EO为1.23×109个·L－1，NEU为3.44×109个·L－1；肝功能：ALT为80 IU·L－1，AST为34 IU·L－1，GGT为302 IU·L－1，TBIL为12.2 μmol·L－1。肝功能较入院时有明显好转，尚未恢复至正常，出院后继续服用保肝药，注意休息，门诊随访。患者入院第20天出院。

2 讨论

DIHS是一种以急性广泛的皮肤损害，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎）、嗜酸粒细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。皮疹初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症。通常在服用原因药物之后的2～6周（平均3周）发病。其症状于停用原因药物之后仍持续发展并转为迁延化，往往经过1个月左右缓解[1]。本例患者服用丙戊酸钠期间并未出现类似症状，口服复方苯巴比妥近一个月发病，有一定潜伏期，符合文献报道服用原因药物之后2～6周（平均3周）发病的特点，用药与不良反应的出现存在合理的时间关系；病程中复发发热；血常规检查WBC、NEU、EO均高于正常；肝功能受损；发疹现象均符合DIHS临床症状；患者出现症状后即停用该药，通过积极救治好转出院。因此，药物不良反应关联性评价为很可能。

发病原因：（1）药物原因：DIHS本质上是一种具有特异症候的重症药疹，药物是其发病的重要原因之一。原因药物大致限于卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、氨苯砜、水杨酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韦、美西律、别嘌呤醇及米诺环素。近年来，有磷酸可待因和氨基氰引起DIHS的报道[2，3]。本例患者服用复方苯巴比妥片后发病，复方苯巴比妥组分为苯巴比妥、溴化钠、丹参、黄花败酱、缬草、珍珠母、樟脑、冰片。笔者查阅其他组分不良反应资料，根据上述不良反应关联性评价，可能药物为苯巴比妥。（2）病毒感染：1998年，Tohyama等[4]在观察1例由水杨酸偶氮磺胺吡啶引起的DIHS时，因其临床表现酷似传染性单核细胞增生症，疑其有某种病毒感染而进行筛查，结果偶然从患者外周血单个核细胞中分离出人疱疹病毒HHV-6。DIHS是由药物过敏和HHV-6感染再激活共同导致的疾病[5，6]。近年也有EBV、CMV、HHV-7病毒与DIHS相关性的报道[7]。本文患者发病早期有病毒感染症候，不能排除病毒感染可能。

发病机制：目前认为DIHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应，其确切发病机制尚不清楚，一般认为DIHS早期抑制了药物特异性T细胞活化，因而发病较一般药疹更为迟后。延迟活化的药物特异性T细胞一旦激活便引发T细胞免疫效应，形成临床高峰症状。本例患者出现皮疹后即停用复方苯巴比妥，但高热不退，皮疹渐增多，后病情发展至面部及四肢肿胀，入院第4天查免疫功能组合IgA、IgG、IgM、补体C3均下降，符合文献报道的发病机制。本例患者的用药史、临床症状、发病原因和机制为典型的DIHS，笔者在此将其发病、治疗和转归过程作一介绍，希望对同类疾病的诊断和治疗有一定的参考价值。

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