厄洛替尼治疗吉非替尼失败后晚期非小细胞肺癌的疗效

刘显红 马丽霞 张 爽 牛 凯 左学荣 程 颖 (吉林省肿瘤医院内一科，吉林 长春 130012)

对进展期非小细胞肺癌(NSCLC)而言，联合化疗可延长生存期，控制肿瘤相关症状及维持生存质量。对于化疗失败的患者，可选择吉非替尼分子靶向治疗为主要治疗手段，但口服吉非替尼后仍有相当一部分病人在6～8个月后疾病进展，如何选择另一种抗肿瘤治疗手段为亟待解决的问题。目前尚无标准治疗方法。本文对吉非替尼失败后的NSCLC患者给予厄洛替尼治疗，观察其疗效与安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择我科2008年6月至2010年4月既往口服吉非替尼有效，但后又因病情进展而给予口服厄洛替尼的患者12例，其中男性2例，女性10例，年龄33～73岁，中位年龄62岁，PS评分0～1分6例，2分4例，3分2例。所有病人既往接受吉非替尼治疗前均接受至少1个周期化疗，且口服吉非替尼均有效，缓解时间为13～53个月，中位缓解时间15个月。治疗前肝肾功能，血常规正常。均有可测量的病灶。其中9例吉非替尼失败后停药时间超过3个月;3例吉非替尼失败后立即开始采用厄洛替尼治疗。

1.2 治疗方法 12例病人均给予厄洛替尼150 mg，1次/d，口服，连续服用直到疾病进展。每月进行1次疗效评价并评价安全性，检测CEA变化、生活质量改善情况。

1.3 评价标准 疗效评价参照2000年NCI实体瘤疗效评价标准(RECIST1.0)，分为 CR、PR、SD、PD，以 CR+PR 计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒性反应按WHO抗癌药物毒性反应分为0～IV度。患者临床主要症状改善根据治疗前后的自我评价。

1.4 统计学分析 应用SPSS11.5统计软件，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 结果

2.1 近期疗效 本组CR 0例，PR 0例，SD9例，PD3例，疾病控制率75%(9/12);肿瘤无进展生存期(PFS)4.1个月(1～6个月)，生存期5.4个月;症状缓解率75%(9/12)，以咳嗽、气短缓解最为明显，中位时间为15 d(3～20 d)。治疗前12例患者PS评分0～1分6例，2分4例，3分2例，治疗28 d后PS评分0～1分11例，3分1例。随访到目前为止，5例病人死亡，其余7例仍生存，其中1例病人正持续维持稳定。

2.2 症状缓解情况 12例口服厄洛替尼的病人中9例在服药后症状明显缓解，其中咳嗽、咯痰、胸痛、胸闷、气短、呼吸困难、头痛、头晕症状明显改善，周身乏力及厌食症状好转，中位症状缓解时间约为15 d(3～20 d)，症状缓解率约为75%。

2.3 CEA变化情况 12例病人口服厄洛替尼1个月后5例病人CEA数值下降，2例病人CEA数值恢复正常，2例病人CEA数值无变化，3例病人CEA持续增长。

2.4 毒副作用 本组病人口服厄洛替尼后最常见的毒副反应包括皮肤反应，占50%(6/12)，约1 w～20 d开始出现，均为Ⅰ度，表现为皮疹、痤疮、皮肤干燥、瘙痒，给予局部清洁及外用肤轻松软膏后好转，2个月后逐渐消失，不影响继续用药。腹泻约在服药后7～10 d开始出现，口服止泻药物后好转，以后间断出现腹泻，多为Ⅰ度和Ⅱ度，其中Ⅰ度占16.7%(2/12)，Ⅱ度占25%(3/12)，不影响继续用药。恶心、呕吐占25%(3/12)，均为Ⅰ度。食欲减退16.7%(2/12)，周身乏力25%(3/12)，均为Ⅰ度。2例出现II度甲沟炎，占16.7%(2/12)，未出现肝肾功异常。所有病例未出现间质性肺炎。

3 讨论

厄罗替尼(特罗凯)可有效治疗晚期NSCLC，包括延长患者生命，改善生活质量，延迟临床症状的进展。BR21临床试验结果显示有效率8.9%，1年生存率为31%，中位生存期6.7个月，厄洛替尼疗效与化疗疗效相似，但毒副作用较化疗轻〔1〕。TRUST研究显示所有人群中，特罗凯可以使2个患者中有1个临床获益;优势人群中(非鳞癌，不吸烟，无论性别)，特罗凯可以使10个患者中有8个临床获益。SATURN研究认为厄洛替尼组PFS明显优于安慰剂组(12.3 w vs 11.0 w，HR 0.71，P＜0.000 1)，不同性别、病理类型、人种、吸烟状况及EGFR突变状态均受益，ERFR突变者获益最多，PFS较安慰剂组延长2倍，厄洛替尼组缓解率12%，安慰剂组为5%〔2〕。特罗凯能够显著改善患者生存期，并具有良好的耐受性。TRUST试验表明，54%的患者至少有一项副反应发生。药疹的出现为剂量依赖性，发生率为83%，其中9%为3/4度，需要减少药物剂量。严重副反应发生率为3%，最常见的是胃肠道功能紊乱〔3〕。

关于一种TKI失败后更换另一种TKI的研究很多，吉非替尼失败后厄洛替尼不作为一种积极或推荐选择，但部分患者接受厄洛替尼治疗仍可获益。有利因素包括腺癌、未吸烟、既往吉非替尼疗效为SD或部分缓解以上且疾病稳定超过6个月，或吉非替尼失败后停药时间超过3个月。二次突变T790M预示厄洛替尼耐药，如果确实T790M和/或C-MET扩增导致吉非替尼耐药，则应考虑不可逆的TKI、ALK或Src抑制剂治疗。吉非替尼治疗失败后厄洛替尼有效的原因为:①肿瘤的敏感性不同，尤其是野生型EGFR病人的疗效与TKI的浓度相关，厄洛替尼的IC50较吉非替尼的IC50低。②在吉非替尼治疗前肿瘤存在TKI敏感和不敏感克隆，吉非替尼治疗中，只有不敏感克隆生长，间断吉非替尼治疗后或后续化疗后，敏感克隆增殖、生长较前耐药克隆更快，因此选择另一种TKI厄洛替尼治疗仍可以杀灭敏感克隆。③虽然吉非替尼与厄洛替尼均为酪氨酸激酶抑制剂，但两者存在细微差别，厄洛替尼为最大耐受剂量给药，吉非替尼为最大有效剂量给药。④吉非替尼耐药的肿瘤可能对厄洛替尼不存在交叉耐药。

本项研究的病人既往均接受吉非替尼治疗后病情进展，口服厄洛替尼取得一定的疗效，但既往吉非替尼治疗CR、PR及PFS时间超过6个月的病人，病情进展后应用厄洛替尼治疗疗效较好;吉非替尼停止治疗时间超过3个月的病人疗效好于停止吉非替尼后马上口服厄洛替尼的病人，尤其口服厄洛替尼治疗脑转移可取得较好疗效，并且毒副反应轻，不影响继续用药。

1 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，et al.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2005;353(2):123-32.

2 Linardou H，Dahabreh IJ，Kanaloupiti D，et al.Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents:a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer〔J〕.Lancet Oncol，2008;9:962-72.

3 Pirker R，Pereira JR，Szczesna A，et al.Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer(FLEX):an open-label randomized phaseⅢtrial〔J〕.lancet，2009;373:1525-31.