慢性阻塞性肺疾病肺康复临床随机对照试验的系统评价

王明航 李建生 余学庆 李素云 (河南中医学院第一附属医院，河南 郑州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见慢性病，严重危害人类的身心健康和生存质量，给社会和患者带来严重的经济负担〔1〕。既往认为肺功能一旦损伤便无法恢复，近年来肺康复(PR)的观点逐渐有所改变，肺功能同样可以康复，有关的循证医学证据显示PR具有一定的临床疗效。国外的研究历史相对较长，相关指南的循证医学证据也多基于国外的临床试验研究。国内PR研究起步晚，发表的相关临床研究也相对较少。基于此，为了系统评价PR在COPD治疗中的临床疗效，本研究选择中文数据库收录的国内关于COPD PR的随机对照试验(RCT)，进行系统评价研究，并就存在的相关问题进行探讨。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究对象 COPD患者，所有纳入病例均需有明确规范的COPD诊断和分级标准COPD全球创议，排除合并心、肝、肾、造血及神经系统等严重原发性疾病患者，不稳定型心绞痛、近期发生急性心肌梗死、重度肺动脉高压、已经影响活动的骨关节疾病以及精神疾病。

1.1.2 干预措施 运动锻炼(上肢训练、下肢训练和呼吸肌训练)、营养支持、健康教育、心理干预和综合性PR。

1.1.3 结局指标 主要结局指标:①急性加重情况;②肺功能;③运动心肺功能;④临床症状积分;⑤生存质量;⑥血气分析;⑦6 min步行距离;⑧呼吸困难评分;⑨不良反应;⑩卫生经济学评价。其他:跨膈压;体重指数;吸氧情况等。

1.2 文献来源 全面检索文献数据库中国知识资源总库(CNKI，1971～2009)，检索式(关键词 =COPD)*(关键词 =PR)*(任意字段=随机)，检索到相关文献96篇;数据库万方(1982～2009)、VIP(1989～2009)，检索式(关键词 =COPD)*(摘要=PR)*(任意字段=随机)，检索到文献万方数据库57篇、维普数据库10篇。

1.3 文献筛选 将3个数据库检索到的文献进行合并整理，相同文献仅取1篇，未全文收录者，进行手工查阅;根据纳入和排除标准对文献题目和摘要进行阅读，排除不合格文献;经初步筛选后的文献再进行逐篇全文阅读，根据纳入和排除标准进行二次筛选;在进行研究数据提取时，对研究设计不规范、治疗措施对照不合理、研究结局无法进行数据提取和META分析、观察时效和量效关系、中医康复治疗措施(针灸、导引、气功等)等文献再次排除，共提取文献27篇。

1.4 质量评价标准和数据提取 制定文献质量评价表格、研究数据提取表格和研究结局统计表格，由两名评价员独立进行操作，两者不一致时通过讨论解决。RCT方法学质量的4条标准包括:①随机方法是否正确，各组间基线是否平衡。②是否做到分配方案的隐藏。③是否采用了盲法。④有无失访、退出或丢失，是否有意向治疗分析(Intention-to-treat，ITT分析)。所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级;如其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级:如其中任何1条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。同时采用Jadad评分法〔2〕对研究质量进行评价。Jadad评分为0～5分，其中1分～2分为低质量研究，3分以上为高质量研究。

1.5 资料处理及数据分析 纳入研究有足够相似性时，使用统计分析软件包(RevMan 5.0)对提取资料进行Meta分析，否则采用描述性分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示，连续资料采用权重均数差(WMD)及其95%CI表示。对异质性检验采用P≤0.10和I2≥50%作为显著性判断标准，当P＞0.1和I2＜50%时，采用固定效应模型;当P≤0.1和I2≥50%时，采用随机效应模型，显著性水平设定为0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本特征 按照检索式计算机进行检索，合并相同文献后有109篇，按照文献纳入和排除标准进行初步筛选，共排除83篇，二次筛选再次排除42篇，纳入的符合标准的文献有27篇，实际用于资料分析的文献有21篇。所有的RCT按干预措施分为两个亚组:①治疗组为单一治疗措施(运动锻炼、营养支持、健康教育、心理干预)，或在常规治疗基础上联用单一治疗措施，对照组为空白或常规治疗;②治疗组为综合性PR，或者常规治疗基础上联用综合性PR，对照组为空白或常规治疗等措施。

2.2 结局指标 在21篇研究中涉及结局指标较多，包括肺功能〔3～19〕、血气分析〔3，4，8，11，13，17～20〕、6 min 步行距离〔5，14～16，21，22〕、生存质量〔6，7，9，10，13，15，16，20～22〕、呼吸困难评分〔5，7，21〕等;其他结局指标的使用相对较少，包括急性加重情况〔9〕、运动心肺功能〔7〕、跨膈压〔23〕、体重〔16〕等指标。

2.3 研究的方法学质量 随机对照试验的规范报告格式临床试验统一的标准(CONSORT)声明〔24〕包括文题、摘要、引言、方法、结果和讨论部分的内容，涵盖22个项目，所有文献未见有完整的研究报告。在纳入研究的所有RCT中有2篇对随机方法进行了描述〔10，13〕，其余研究仅仅提到随机，并未对随机方法进行详细说明，所有文章均未对随机分配方案的隐藏进行描述，所有文献均未使用盲法，仅有2篇文献对研究病例的退出和失访进行了说明〔10，15〕，未见文献采用ITT方法对研究结果进行分析。在对文献进行研究质量的分级评价时属于B级的仅有1篇〔10〕，其余均属于 C级，Jadad评分为 2分的仅有 3篇〔10，13，16〕，其余评分均为1分。所有文献均有对治疗组和对照组基线资料可比性的描述。所有的文献均有明确的疾病诊断标准，多采用中华医学会呼吸病分会制定的《慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范》或符合全球COPD防治GOLD。

2.4 临床疗效

2.4.1 综合性 PR 共纳入 8 个 RCT〔3，4，9，10，16～18，20〕，治疗措施对照组为常规治疗，治疗组为在常规治疗进行综合性PR(包括健康教育、运动训练、心理行为指导等)，研究病例数对照组241例、治疗组252人，结局指标为肺功能(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、FVC、MMV 和 PEF)、血气分析(PaO2、PaCO2和SaO2)、生存质量(SGRQ、ADL和蔡映云基于SGRQ改良设计的生活质量评分问卷)、急性加重情况、6 min步行距离、体重指数、每天＞15 h吸氧情况、每天吸烟减少的量等。异质性检验结果选用随机效应模型，合并后的效应量结果显示:

①肺功能:FEV1%治疗组较对照组升高〔WMD 10.77，95%CI(10.27，11.26)，P ＜0.01〕;FEV1(L)治疗组较对照组增高〔WMD 0.18，95%CI(0.03，0.34);FEV1/FVC 治疗组较对照组增高〔WMD 8.79，95%CI(8.37，9.21)，P ＜0.01〕;FVC 治疗组较对照组增高〔WMD 0.29，95%CI(0.11，0.48)，P ＜0.01〕。

②血气分析:PaCO2治疗组较对照组降低〔WMD －6.28，95%CI(－7.87，－4.69)，P ＜0.01〕;PaO2治疗组较对照组增高〔WMD 14.82，95%CI(11.20，18.43)，P ＜0.01〕;SaO2治疗组较对照组增高〔WMD 5.55，95%CI(4.86，6.23)，P ＜0.01〕。

③生存质量:蔡映云基于SGRQ改良设计的生活质量评分问卷总均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.66，95%CI(－0.78，－0.55)，P＜0.01〕;日常生活能力领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.58，95%CI(－0.74，－0.42)〕;社会活动领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.50，95%CI(－0.65，－0.35)〕;焦虑领域均分治疗组较对照组降低〔WMD－0.68，95%CI(－0.88，－0.49)，P ＜0.01〕;抑郁领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.86，95%CI(－1.01，－0.72)，P ＜0.01〕。

2.4.2 运动训练 共纳入 8 个 RCT〔5～8，12，19，21，22〕，治疗措施对照组为常规治疗，治疗组为运动训练，或在常规治疗基础上使用运动训练，研究病例数对照组245例、治疗组258例，结局指标为肺功能(FEV1、FEV1%、FEV1/FVC、FVC、PEF)、运动心肺功能(VO2max、VO2max%、pred HRmax、Wmax)、血气分析(PaO2、PaCO2、SaO2)、生存质量(SGRQ 和蔡映云基于 SGRQ 改良设计的生活质量评分问卷)、急性加重情况、Borg呼吸困难评分、6 min步行距离等。仅对具有同质性的研究进行META分析。异质性检验结果选用随机效应模型，合并后的效应量结果显示:

①肺功能:FEV1(L)治疗组较对照组升高〔WMD 0.16，95%CI(0.06，0.27)，P ＜0.01〕;FEV1(%)治疗组较对照组升高〔WMD 6.52，95%CI(4.65，8.38)，P ＜ 0.01〕;FEV1/FVC 治疗组较对照组升高〔WMD 5.59，95%CI(0.77，10.41)，P ＜0.05〕;FVC(L)治疗组较对照组升高〔WMD 0.13，95%CI(0.08，0.19)，P ＜0.01〕;FVC(%)治疗组较对照组升高〔WMD 6.32，95%CI(1.45，11.20)，P ＜0.05〕;PEF 治疗组较对照组升高〔WMD 0.16，95%CI(0.06，0.26)，P ＜0.01〕。

②生存质量:生存质量SGRQ总分治疗组与对照组无差异〔WMD －3.54，95%CI( －8.26，1.19)，P ＞0.05〕;SGRQ 活动能力评分总分治疗组与对照组无差异〔WMD －5.02，95%CI(－12.62，2.58)，P ＞0.05〕;蔡映云基于 SGRQ 改良设计的生活质量评分问卷总均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.41，95%CI(－0.56，－0.27)，P＜0.01〕;日常生活能力治疗组较对照组降低〔WMD －0.38，95%CI( －0.53，－0.23)，P ＜0.01〕;社会活动能力:治疗组较对照组降低〔WMD －0.45，95%CI(－0.58，－0.32)，P ＜0.01〕;抑郁症状治疗组较对照组降低〔WMD －0.47，95%CI(－0.60，－0.34)，P ＜0.01〕;焦虑症状治疗组较对照组降低〔WMD －0.36，95%CI(－0.51，－0.22)，P ＜0.01〕。

③血气分析、6 min步行距离和Borg呼吸困难评分:PaCO2治疗组较对照组降低〔WMD －8.86，95%CI(－9.37，－8.36)，P＜0.01〕;6 min步行距离:治疗组较对照组升高〔WMD 69.94，95%CI(45.44，94.44)，P ＜0.01〕;Borg呼吸困难评分治疗组较对照组降低〔WMD －1.72，95%CI(－2.15，－1.29)，P ＜0.01〕。

2.4.3 呼吸训练 共纳入 5 个 RCT〔11，13～15，23〕，治疗措施对照组为常规治疗、安慰剂治疗，治疗组为呼吸训练，或在对照组基础上使用呼吸训练，研究病例数对照组275例、治疗组282例，结局指标为肺功能(FVC、FEV1、FEV1%、FEV1/FVC)、动脉血气(SaO2、PaO2、PaCO2)、最大呼吸空腔压(最大吸气口腔压、最大呼气口腔压)、跨膈压、生存质量(蔡映云基于SGRQ改良设计的生活质量评分问卷)、6 min步行距离、病情缓解时间等。其中一项研究的研究对象为急性加重期〔11〕患者，其余为COPD稳定期病人。仅对具有同质性的研究进行META分析。仅对具有同质性的研究进行META分析。异质性检验结果选用随机效应模型，合并后的效应量结果显示:

①肺功能:FEV1(L)治疗组较对照组提高〔WMD 0.23，95%CI(0.13，0.33)，P ＜0.01〕;FEV1/FVC(%)治疗组较对照组提高〔WMD 9.60，95%CI(5.74，13.45)，P ＜0.01〕。

②生存质量:蔡映云基于SGRQ改良设计的生活质量评分问卷总均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.36，95%CI(－0.47，－0.26)，P＜0.01〕;日常生活能力领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.22，95%CI(－0.33，－0.11)，P＜0.01〕;社会活动能力领域均分治疗组较对照组降低〔WMD－0.26，95%CI( －0.36，－0.15)，P ＜0.01〕;抑郁领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.38，95%CI(－0.50，－0.27)，P＜0.01〕;焦虑领域均分治疗组较对照组降低〔WMD －0.35，95%CI( －0.47，－0.23)，P ＜0.01〕。

3 讨论

近年来发表的循证医学研究结果显示，PR可以改善临床症状、改善运动耐力、提高生存质量、减少住院次数和天数、改善心理状态、提高肢体功能、提高生存率和降低医疗费用等，临床益处并具有一定的远期效应〔25〕。目前所讲的PR主要包括运动训练(包括极量和亚极量运动)、呼吸肌训练、健康教育、心理和行为干预及其效果评价，其中运动训练是PR的核心，主要包括上下肢运动训练。临床上最早开展PR研究的疾病是COPD，其循证医学证据也多来源于此。2006年美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)联合更新了《肺康复医疗述评》〔26〕，对PR的定义进行了重新阐释，评述了PR的最新研究成果并提出了实践指南;2007年美国胸科医师学会(ACCP)和美国心血管和PR学会(ACVPR)在1997年版“PR临床实践循证指南”基础上〔25〕，结合近十年发表的文献，对指南进行了更新，并基于证据强度和利益对风险和负担两者间的关系对相关证据进行了分级推荐;美国心肺血液研究所(NHLBI)和世界卫生组织(WHO)2007年联合发布的“COPD诊断、治疗和预防的全球创议”也对“肺康复”进行了循证医学分级推荐〔27〕。国外相关研究工作开展的较早，国内PR研究起步晚，发表的相关临床研究也相对较少。本研究基于国内关于COPD-PR的RCT进行系统评价研究，并对相关问题进行探讨。

3.1 临床研究质量 随机对照试验报告的质量较低。国内发表的RCT尚未见到完全符合CONSORT声明的研究报道〔24〕。RCT的研究方法学质量较低，根据RevMan的评价方法，属于B级的仅有1篇〔10〕，属于A级的无1篇;Jadad评分为2分的仅有3 篇〔10，13，15〕，其余评分均为 1 分。临床研究质量评分较低的原因除了研究本身的质量较低之外，也与PR治疗措施，尤其是运动训练等盲法设置较为困难有一定的关系。

3.2 临床疗效分析

3.2.1 综合性PR 共纳入8个RCT、493例COPD稳定期病人，能够显著改善肺功能，FEV1、FEV1/FVC和 FVC治疗组均增高;增加氧合，减少二氧化碳潴留，提高生存质量，蔡映云基于SGRQ改良的生活质量问卷总均分和四个领域均分治疗组均降低。

3.2.2 运动训练 共纳入8个RCT、503例COPD稳定期病人，运动训练多为联合使用，包括呼吸肌力训练、外周肌力训练、步行训练、呼吸体操训练、体能锻炼、有氧训练等，能够显著改善肺功能，FEV1、FEV1/FVC、FVC和PEF治疗组均增高;提高生存质量，蔡映云基于SGRQ改良的生活质量问卷总均分和四个领域均分治疗组均降低，但SGRQ总分和活动能力评分未见改善;减少二氧化碳潴留;增加6 min步行距离;降低Borg呼吸困难评分。

3.2.3 呼吸肌锻炼 共纳入8个RCT、557例研究对象，呼吸肌锻炼能够改善肺功能，FEV1和FEV1/FVC治疗组较均增高;提高生存质量，蔡映云基于SGRQ改良的生活质量问卷总均分和四个领域均分治疗组均降低。

本次研究没有心理指导、健康教育、营养支持等RCT被纳入META分析。

3.3 结局指标的选用 本次研究所涉及到的结局指标较多，21篇文献中使用肺功能作为临床结局的有17篇〔3～19〕、生存质量 10 篇〔6，7，9，10，13，15，16，20～22〕、血气分析 9 篇〔3，4，8，11，13，17～20〕、6 min步行距离 6 篇〔5，7，14，16，21，22〕、呼吸困难评分 3 篇〔5，7，21〕，急性加重情况〔9〕、运动心肺功能〔7〕、体重指数〔16〕等使用次数较少，未见不良反应和卫生经济学评价等指标使用，多是采用多种指标联合使用进行研究。

国际上评价PR的治疗效果多采用多种评价方法和指标〔28〕。评价运动能力时常采用心肺运动试验 (CPET)、6 min步行试验和往返疾步走试验(SWT)，CPET使用最多，也是评价运动训练效果的标准方法，常采用评价指标分别是VO2max、最大功率(Wmax)和耐力时间。评价呼吸困难常采用Borg呼吸困难评分法。评价生活质量常采用的量表有慢性呼吸系统问卷、圣乔治呼吸疾病问卷和一般健康状态问卷 (如SF-36)等。

3.4 PR的适用对象 并没有研究显示究竟哪些慢性肺疾病患者更适合PR治疗〔29〕。PR的对象主要是患COPD多年并伴有不同程度肺功能损害的患者，也包括哮喘、肺囊性纤维化、限制性肺疾病和肺外科手术后等患者，以COPD为研究对象的居多。2007年ACCP/ACVPR指南认为对于COPD以外的其他慢性呼吸系统疾病PR治疗同样可以获得受益，但缺乏足够的科学证据。不稳定型心绞痛、重度肺动脉高压等患者属于治疗的禁忌证。多数研究认为COPD-PR的治疗对象为稳定期病人，更适合PR治疗，国外未见急性加重期的研究报道，本次系统评价纳入一篇急性加重期的RCT〔11〕，入院后实验组和对照组均给予常规综合治疗，康复组在常规综合治疗的基础上指导患者进行呼吸训练。

3.5 PR治疗的短期和长期效益 PR治疗多长时间可以获得较好的治疗效益、能够维持多长时间的治疗效益，一直是学者比较关注的问题。多数专家认为，最少要经过6～12 w的正规、系统治疗才可以获得较为明显的治疗效果。经过6～12 w的PR产生的益处在12～18个月后逐渐减退，某些益处(如健康相关生活质量)可保持12～18个月之久，较长时间的PR比较短的PR可获得更大的持续益处，实施PR后的维持策略对长期结果有一定的作用〔25〕。Ries等〔30〕研究显示经过8 w的康复训练结束至少1年后，康复效果才逐渐减退，一般可持续1～2年。国内研究报道的治疗疗程多为6～8 w、12 w、24 w、48 w，能够获得临床治疗效果。

PR治疗存在着一些亟待解决的问题。①对于COPD患者的病情评估、制定个体化康复治疗方案、长期随访等研究相对较少。②对PR运动训练的三要素包括强度、频率及持续时间的描述较少，未见针对运动训练三要素的研究报道。③PR的治疗包括运动训练、呼吸肌锻炼、心理指导、健康教育、营养支持以及综合性PR等措施，目前研究多集中在运动训练、呼吸肌锻炼和综合性PR方面，其余方面的研究报道较少;运动训练多为几种运动训练方式的联合使用，缺少单独上肢或下肢训练的研究报道。④国内PR研究结局指标的选择尚有一定差距。⑤PR治疗的适用对象为COPD稳定期患者已得到认可，其他慢性呼吸系统疾病(非COPD)PR治疗有待于进一步研究;PR治疗在急性加重期是否适合使用、是否所有的治疗措施都不适合使用、治疗措施如何选择、治疗的切入点和时机如何选择等都有待于进一步研究。⑥国内研究报道的治疗疗程能够获得临床治疗效果，但未见随访的研究报导，有待加强。

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