摄盐量相关性疾病研究进展

杨裕华 王际莘 贺法宪 (山东省疾病预防控制中心，山东 济南 5004)

正常成人每日盐(即钠盐)摄入4.5～9 g。许多疾病都与摄盐过多有关。关于摄盐与血压的关系可以追溯至4 500年前的古老中医《黄帝内经》〔1〕。首篇研究盐与高血压的文章是20世纪上半叶，但因科学内容稍显欠缺而未被认可，随后20世纪30年代关于这方面的主要实践活动就是所谓“肯普纳(Kempner)稻米饮食”，是一种很不可口的低盐饮食，通过低盐含量饮食达到降低血压的目的。当今WHO提出在全球范围内成人每日最多摄盐5 g。本文就近年来有关摄盐与高血压、心血管病(CVD)等多种疾病关系的研究近况做一综述。

1 高盐摄入的危害

1.1 高血压 正常动物研究显示:摄盐增加可致体重、钠交换、细胞外液容量、血浆和血容量增加，并增加尿钠、钾和钙以及尿清蛋白的排泄。对人的研究也有类似上述变化，特别是体重增加，是表明细胞外液容量增加的重要指标。如正常男性当摄盐由10 mmol/L增至200 mmol/L时，体重增加1.6 kg，这表明由于等渗的氯化钠液体潴留而导致细胞外液容量增加。另外，高盐摄入还可增加动脉壁的硬化程度(由脉搏波速率测定，当然也存在血压变化的因素)，降低动脉的扩张度〔2〕。许多研究包括动物实验、遗传学、流行病学、移民及人群干预等研究都显示摄盐与高血压、CVD等多种疾病有着重要关系。新近对人群健康的系统研究表明:高血压是全球最大的致死原因，其次为儿童营养不良所致伤残〔3〕。已有资料显示高血压、高胆固醇和吸烟所引起的CVD占80%以上〔4〕，然而由高血压作为单一因素导致脑卒中发病占62%，引发冠心病占49%。动物实验显示盐的摄入量对调节血压起重要作用，一项猩猩的实验表明，逐渐增加其摄盐量由0.5 g/d至10～15 g/d(类似于今天人的摄盐量)，将导致进行性血压升高〔5〕。人群研究表明:摄盐是影响血压的主要因素。虽然肥胖并缺乏体育锻炼是涉及高血压发病的重要因素，但更多的证据说明摄盐与高血压发病有关，尤其是随年龄增加的血压升高。水果蔬菜通过增加钾盐的作用产生相反作用，在一定条件下部分抵消高盐摄入的影响〔6〕;过度饮酒与血压有关，但其效果是短暂的，其持久作用仍有争论。仅有不多的基因可致高血压，其也是通过肾脏减少盐的排泄引起高血压。流行病学的研究也表明摄盐量与血压有关，例如一项在太平洋岛国的研究，那里是一个不发达的地区，其中有一个社区用海水加入其食物中，而其他社区未有，结果显示:用海水加入食物的社区血压较高。另一项在尼日利亚两个农村的研究，其中一个在盐湖附近可接触盐，另一个则没有，显示出摄盐的差异和血压的不同，而这两个农村在生活方式、饮食等其他方面相类似。移民流行病学研究显示，由隔离封闭低盐摄入的地区移民至摄盐较多的城市，此与血压升高有关。例如:在肯尼亚农村部落的移民研究显示:移民至城市的由于增加了盐摄入，与农村环境相似的对照组相比血压升高。一项随机试验表明，适度减少摄盐由9～12 g减至5～6 g，其降压效果相当于对高血压者单一药物治疗，且对血压正常者也有降压作用。已知突然改变摄盐量会增加交感神经的兴奋性、血浆肾素活性和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)而抵消盐对血压的影响。另外，大多数降压药在几天内不能发挥其最大作用，特别是利尿剂的作用原理与摄盐减少相类似。新近的随机化试验的meta分析证实，从人群角度看，适度减少摄盐将导致高血压和正常血压个体较明显的血压下降。除此之外，摄盐减少还与血压呈剂量反应关系，6 g/d摄盐将对高血压减少7/4 mmHg，对正常血压减少4/2 mmHg〔7〕。两个设有对照的试验，各有3种不同的摄盐量，并长达4 w，其中一个试验的摄盐量为:12、6和3 g/d，另一试验为8、6和4 g/d，结果两试验均表现为剂量-反应关系，即以降低摄盐达到降低血压的目的〔8〕。人群干预试验研究表明:在葡萄牙两个相似村庄进行摄盐量相差一半的干预试验，2年后这两村的人群血压相差13/6 mmHg〔9〕。在日本东北部2个村庄的550人进行随机干预试验，结果表明，以减少摄盐2.3 g/d(以测24 h尿钠判定)，长达1年，最后显示收缩压减少3.1 mmHg。减少盐摄入可结合高血压的药物治疗〔10〕，也可与非药物治疗结合。例如饮食控制高血压(Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH)-钠试验，这是一设有对照的摄盐试验，在两种不同的饮食上探讨三种不同摄盐量(8、6和4 g/d)对血压的影响，两种饮食即美国正常饮食和高血压饮食指南(DASH)饮食，后者富含水果、蔬菜和低脂肪乳制品。在以上两种饮食上减少摄盐都可降低血压。低盐摄入+DASH饮食(两种干预措施)的降压效果大于单一干预措施(正常饮食+低盐摄入)的效果。两种干预措施结合的效果不是各个单一措施效果的简单相加。血压对摄盐减少的反应变化，则随着摄盐减少，在非洲裔老年高血压者的降压效果越明显。因此，降压明显至少是由于这些人血浆肾素活性和AngⅡ的降低以及对肾素血管紧张素系统的反应降低。

1.2 CVD 对全球大多数国家，超过80%以上的成年人CVD的危险性来自高血压，在此二者之间有一连续增强的关系，开始时血压在115/75 mmHg，伴随血压升高，CVD的危险性在进行性增加，而大多数CVD死亡发生归因于通常血压的上限(在130/80 mmHg左右)。就人群来讲大多数人的血压处在这个水平，这时不能用药物治疗，因此基于人群的方法就是通过饮食和生活方式，例如减少盐的摄入，目的是降低整个人群的血压，即使是很少量的血压下降，也会对减少CVD的发生及其所带来的沉重社会经济负担产生巨大的影响。

1.2.1 心脏病 以盐敏感高血压大鼠模型所做的研究表明:由正常血压到高血压发展为左心室肥大直至心衰仅需3～4个月的高盐饮食。高盐饮食大鼠左心室(以及肾脏)较低盐饮食的大〔11〕。报告在心衰和高血压心脏病的大鼠，高盐饮食可诱生其醛固酮合成和活化，并诱生心脏醛固酮的合成，显示高盐饮食时醛固酮可导致心脏肥大。因此高盐饮食可增加醛固酮的合成及其引起心脏损害〔12〕。另外，醛固酮还可引起血管紧张素转化酶(ACE)的基因表达〔13〕，以及活化ACEⅡ1型受体(AT1)。然而，犬的实验研究报告，由于低盐饮食可活化肾素-血管紧张素系统，通过心脏还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶减弱心肌NO生物活性，增加超氧化物出现氧化应激。低盐饮食对心脏潜在机制提示:NO经超氧化物阴离子清除，继之AT1活化导致由NO控制的心肌细胞分裂脱耦联，从而引起代谢功能障碍〔14〕。

1.2.2 血管疾病(动脉硬化) 在187名高血压患者随机双盲的横断面研究表明:高盐饮食组(盐9.7 g/d)与对照组(盐6.5 g/d)，其颈-股动脉脉搏波速率(PWV)分别为(11.5±2.3)和(11.1±1.0)m/s，高盐组明显高于对照组(P=0.004)〔2〕。高血压大鼠模型给予高盐饮食(7%氯化钠)，其平均动脉压(MAP)显著高于正常摄盐(0.4%氯化钠)大鼠，而等压扩张性却低于正常摄盐鼠〔15〕。动物和人的实验都说明高盐饮食可促使大动脉硬化。然而也有研究表明，低盐饮食可诱生大动脉血管内壁脂肪沉积，也引起动脉硬化。为了使小鼠模型的脂蛋白图形接近人的情况，采用载脂蛋白E基因敲除(Apo E KO)和低密度脂蛋白受体基因敲除(LDLR KO)小鼠，给予低盐饮食，结果血浆甘油三酯(TG)、非酯化脂肪酸(NEFA)在LDLR KO小鼠分别为19%和34%，而在Apo E KO小鼠各为21%和35%，LDLR KO小鼠的胆固醇浓度为15%。由于Apo E KO小鼠严重的高胆固醇血症，其动脉内壁脂肪沉积不受摄盐浓度的影响，并且远高于LDLR KO小鼠的胆固醇浓度，LDLR KO小鼠低盐脂肪沉积高于正常摄盐小鼠，且LDLR KO小鼠动脉脂肪沉积与游离脂肪酸浓度相关(P=0.006 5)，故饮食限盐可增加其主动脉壁脂肪沉积〔16〕。还有学者认为，短期内大幅度减少摄盐，可引起血容量减少，致使血脂少量增加。然而长期的适度减盐并无此作用。随机试验显示:长期的适度减盐不明显改变血总胆固醇、TG和低、高密度脂蛋白〔7〕。

减少摄盐降低血压，当血压升至正常值的上限时是CVD发病的主要原因，也可预测CVD发病。以meta分析减少摄盐的随机试验的降压结果，估计摄盐减少6 g/d将减少18%的冠心病(CHD)和24%的脑卒中发病，在英国会预防每年35 000人死于这两种病，以及全球近2 500 000人死亡〔17〕。减盐对心血管系统的另外益处就是对降压产生单独和协同效果，如对脑卒中和左心室肥大的直接影响。因此减盐对CVD结局总的影响大于其仅对降压作用的估计。

1.3 脑卒中 高盐对脑卒中产生直接影响。一项关于尿钠排泄和西欧脑卒中死亡率关系的病因学分析发现，24 h尿钠排泄和脑卒中死亡率存在明显正相关，甚至这种关联较尿钠与血压的关系更强。20世纪50年代日本脑卒中是世界上发病最高的，并在一定地区表现明显，特别在北部有高盐消耗情况，发现日本不同地区脑卒中发病人数与盐消耗直接相关，日本政府发动了一项减少摄盐的运动，在随后的几十年里，摄盐减少平均由13.5 g/d减少至12.1 g/d。不过日本北部摄盐由18 g/d降至14 g/d，平行于盐摄入的减少，在成人和儿童血压降低，脑卒中死亡率减少了80%，尽管这时在人群中还有大量的人增加脂肪摄入、吸烟、饮酒和体重指数(BMI)增加。总之，出现了与摄盐减少有关的脑卒中死亡的大量减少。20世纪70年代，芬兰在整个人群中制定了一个减盐目标，通过与食品工业合作开发了减盐食品，并提高了消费者对健康危害的普遍认知水平。在随后的30年里，摄盐减少1/3。伴随收缩压和舒张压降低10 mmHg以上，减少脑卒中和冠心病死亡率的75% ～80%，显著增加期望寿命5～6年〔18〕。摄盐减少是上述结果的主要因素。

1.4 胃癌 24个国家39个人群的病因学分析表明:摄盐与胃癌死亡有显著直接相关，日本研究确证摄盐与胃癌有密切关系。研究显示幽门螺旋菌是胃十二指肠溃疡和胃癌的病因，其也与摄盐有密切关系，含高盐食物可刺激纤细的胃黏膜更易感染幽门螺旋菌或加重该菌感染并最后致癌。因此，适度减少摄盐可减轻幽门螺旋菌感染并可预防胃癌发生〔19〕。

1.5 蛋白尿和肾病 肾病的动物实验模型表明:增加摄盐可增加蛋白尿排泄，使肾功能显著恶化。基于人群的研究表明摄盐与清蛋白的排出有关。在40个黑人进行的随机双盲试验显示:适度减少摄盐由10 g/d减至5 g/d(当前世界卫生组织推荐的摄盐量)。当结合使用ACE抑制剂时，更为显著地减少蛋白尿排泄。因此肾病患者应限制其摄盐。几乎所有的肾病患者都有钠水潴留，并由此引起血压升高，加重蛋白尿，从而使肾功能进一步恶化〔20〕。在白人、黑人和亚洲人轻微的高血压患者高盐和正常盐摄入达6 w后，后者较前者尿蛋白显著减少，从10.2 mg/d减至9.1 mg/d(P＜0.001)，清蛋白/肌酐比值、血压及颈-股动脉PWV显著下降〔2〕。

1.6 肾结石和骨质疏松 摄盐是尿钙排泄的主要饮食决定因素之一。流行病学和随机试验表明:尿钙伴随着尿钠的增多而增加，减少摄盐可减少尿钙，高盐摄入可导致钙的负平衡。研究证实:盐的刺激不仅可代偿性促进小肠对钙的吸收，还动员骨钙向骨外转移。一项绝经后妇女的研究表明:髋骨密度下降与24 h尿钠有关，也与钙的摄入有很大关系〔2〕。钙还是大多数结石的主要成分，因此摄盐是肾结石的重要原因。其他研究显示:减少摄盐可导致钙的正平衡。减少摄盐不仅降血压还可减少尿钙，减慢随年龄增加而发生的骨钙丢失，长此以往，可预防骨质疏松。

1.7 哮喘 虽然并不认为高盐摄入是哮喘的原因，但流行病学证据显示不同国家哮喘的严重程度与摄盐有关。例如适度减盐的双盲研究证实可降低哮喘发作的严重程度，还可减少药物使用，改善气道阻力，但这一变化仅见于男性。而高盐摄入可使哮喘恶化。流行病学和临床试验证实:采用低盐饮食2～5 w，可改善肺功能和减少气管反应性，成人哮喘者低盐饮食1～2 w，可减少由锻炼诱发的哮喘〔21〕。然而也有研究显示低盐摄入作为正常治疗的辅助疗法在成人患者中无任何协同作用。还有在6～7岁儿童人群研究表明:食物中添加盐与增加呼吸道症状:如喘息、哮喘发作的危险性有很强的关系〔22〕。

1.8 肥胖 高盐摄入可导致体重增加并作为肥胖的间接原因通过摄取液体起作用。一项代谢研究显示摄盐减少导致液体消耗的显著减少。以实验研究估计，由摄盐10 g/d减至世界卫生组织(WHO)推荐的5 g/d，将减少总液体消耗350 ml/d。一项10 074名全球性游民的研究显示:摄盐与摄水间存在近乎一致的关系，占摄水比例较大的是软饮料，而增加软饮料消耗与BMI有关，因此减少摄盐有助于减轻肥胖〔23〕。大鼠实验表明:高盐饮食可诱生以高的血浆瘦素浓度和脂肪细胞肥大为特征的肥胖，这可能是由于增加了白色脂肪的脂肪生成容积〔24〕。细胞外液容量扩张和心输出量增加是肥胖相关高血压的重要因素。对于肥胖型高血压患者，收缩压增加1 mmHg，则男性相应增加1.7 kg/m2，女性增加1.25 kg/m2，而瘦型高血压则主要是系统血管的抗性增加〔25〕。摄盐相差1 g/d，分别使液体变化100 g/d和软饮料增减27 g/d。一项对超重和肥胖的高血压人群的限制饮食的研究表明:降低体重可降低血压，但限制饮食并未改变其摄盐(通过检测24 h尿钠排泄)〔26〕。对肥胖的高血压患者，降低体重降压效果较减少盐摄入效果更明显。

2 低盐摄入的有关问题

当减少盐摄入时，会引起诸如:肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加、交感神经兴奋性增加、胰岛素敏感性降低和血脂增加等一些生理性反应。这些反应是在短期内较大剂量减少盐的摄入所致，若长期适度减少盐的摄入则仅有较小的血浆肾素活性增加〔8〕，由于低盐摄入所致血容量减少而引起的血脂浓度少量增加。低盐摄入可减低血压的原理类似于服用噻嗪类利尿剂，二者均可刺激肾素-血管紧张素系统，短期内对交感神经有影响。但结局性试验表明，噻嗪类利尿剂可显著减少心血管病的发病和死亡。而长期使用该利尿剂可增加患糖尿病的危险性，这是由利尿剂引起的低血钾所致，而适度减盐的好处是对血钾无明显影响，且有降压作用〔27〕。

总之，通过饮食摄盐的变化来达到防病和疾病辅助治疗的目的，对减少慢性非传染性疾病的发生及其带来的沉重的社会经济负担有一定的好处，也符合中医的“药疗不如食疗”的理念。关键是长期持久的适度减少盐的摄入，对预防当今一些常见的慢性病有益。

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