阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展

黄汉昌 姜瑞瑞 林 婧 张明贤

(北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京 100191)

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD的病理特征〔1〕:①β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积所形成的老年斑(SP);②细胞内异常磷酸化的tau蛋白聚集形成神经纤维缠结(NFTs);③脑皮层和海马区神经元细胞丢失。AD的病理现象主要是发生多种认知功能缺陷，表现在:①记忆障碍(学习新知识或信息、回忆以往所学知识或信息的能力缺陷);失语症，失用症，失认症，大脑高级整合功能障碍(如计划，组织，先后序列及抽象思维能力等);②由认知缺陷造成明显的社会或职业的功能障碍，与以往相比呈现功能水平明显下降;③病程特点为缓慢起病，进行性认知功能下降;④生理功能上肌张力增高，肌体屈曲，病程呈进行性，一般经历8～10年左右，最后发展为严重痴呆，常因伴随压力性溃疡、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而导致死亡。据估计，我国AD患病人数已超过500万〔2〕，占全世界所有患病人数的1/4，而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。

1 AD的发病机制

根据AD发病来源，可分为家族遗传性AD(FAD)和散发性AD(SAD)。AD在60岁以下发作属早期发作型，此类患者多数有家族史的遗传性AD，通过对FAD的研究，发现其至少与β-淀粉样前体蛋白APP基因、早老素基因PS-1及PS-2(Presenilin 1，2)这3种基因变异有关，载脂蛋白ApoE基因变异可能与AD的发生有很大的相关性〔3〕。生活环境因素可能与SAD有很大相关性。目前AD发病机制迄今尚不明，可能为多因素参与作用的结果(如遗传、环境、老龄、代谢等)，学术界主要有以下AD发病机制学术假说:

1.1 胆碱能神经元损伤机制 中枢神经胆碱能递质是保证学习和记忆正常进行的必要条件。乙酰胆碱(Ach)是一种神经递质，由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶(ChAT)的催化作用下合成，Ach与其受体(AchR)结合传递神经冲动后，被乙酰胆碱酯酶(AchE)水解成胆碱和乙酸。Ach的含量会随着年龄的增加而下降，正常老人比青年时下降30%，而老年痴呆患者下降更为严重，可达70% ～80%〔4〕。ChAT和AchE活性反映了胆碱能神经元的活性，胆碱能调节大脑皮层和海马中神经生长因子(NFG)的合成与释放。Aβ沉积会增加AchE表达，在AD患者的大脑中神经纤维缠结和SP内AchE活性显著升高，造成Ach神经递质的异常。当投射到皮质和海马的Ach减少时，皮质和海马的NFG释放减少，使其营养作用得不到发挥，并进一步导致Aβ的沉积和NFT形成，产生恶性循环的Aβ毒害作用〔5〕。因此，抑制AchE的活性，对AD症状的缓解，可能起到一定的积极作用。

1.2 Aβ的神经毒性机制 AD患者主要的病理学特征之一是产生SP，SP的主要成分是含39～42个氨基酸残基的Aβ，Aβ是由该蛋白前体(APP)降解所产生。Aβ的正常生理作用还有待更深入的研究，有一种观点认为，在正常生理状态下，大脑Aβ仅有极少量表达，低浓度的Aβ对未分化、不成熟的神经元有营养作用;而在神经退行性AD大脑中Aβ异常表达，高浓度的Aβ对已分化的、成熟的神经元有毒性作用〔6〕。

在正常生理条件下，APP由α-分泌酶裂解成可溶性的αAPPs蛋白，不产生Aβ成分;极少部分APP在胞质溶酶体经β-分泌酶和γ-分泌酶作用裂解为Aβ。当APP基因或早老素基因PS-1产生突变后，将导致APP经β-分泌酶和γ-分泌酶裂解作用增加，Aβ聚集可形成神经毒性的原纤维，并进而形成SP，引起 AD 病变〔7〕。Aβ1-42比 Aβ1-40更易发生淀粉样变性，是 SP中Aβ的主要形式之一〔8〕。Aβ的神经毒性涉及到复杂的分子机制，主要包括:①炎症反应:聚集的Aβ引发小胶质细胞的吞噬行为，并释放炎症因子，引发炎症反应;②氧化应激作用:聚集的Aβ直接或间接引起神经元反应性活性氧(ROS)增高，造成神经元氧化损伤;③破坏细胞内的Ca2+稳态平衡，诱导Ca2+依赖蛋白磷酸激酶的活性增强，引起tau蛋白过磷酸化。

1.3 tau蛋白过磷酸化机制 NFT形成主要与tau蛋白的过磷酸化相关。tau蛋白是一种神经元微管结合相关蛋白。tau蛋白过磷酸化对微管稳定和AD发病起着重要作用。tau蛋白是微管蛋白聚合微管的启动子，促进微管蛋白聚集成微管并增强其稳定性，维持细胞的生长发育。另外，tau蛋白在神经系统的形成和轴突的通讯传导中起着至关重要的作用〔1〕。tau蛋白通常与泛素相互作用，泛素是与细胞内变性蛋白降解系统有关的蛋白。正常状态下人体内tau蛋白的磷酸化/去磷酸化水平维持一定平衡状态，当tau蛋白过磷酸化形成双螺旋丝(PHF)导致NFT时，则失去与微管结合的能力，但当tau蛋白去磷酸化后，可重新获得结合微管的功能。在AD患者脑中，tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，过磷酸化的tau蛋白形成双螺旋丝及NFT而沉积于脑中导致神经元变性，引起神经元细胞的凋亡。研究表明，tau蛋白的过磷酸化与Aβ有密切的关系，Aβ的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成Ca2+超载，而Ca2+可以激活CaMK-Ⅱ进一步导致tau过度磷酸化〔9〕。

1.4 氧化应激作用机制 氧化应激在AD发病中起重要作用，发生在脑神经元和组织损伤之前。AD患者脑中，生物分子过氧化损害涉及范围较广泛，包括脂质过氧化作用增强、蛋白质和DNA氧化作用增强。目前，氧化损害机制尚不清楚，可能与活性氧类(ROS)物质、过渡金属铁铜离子等氧化还原作用、激活环绕SP的胶质细胞及线粒体代谢异常等有关。另外，已明确的AD致病基因(APP、ApoE及PS基因)在调节神经元凋亡或结合转运金属方面均与氧化应激作用有关〔10〕。

1.5 金属作用机制 金属与细胞内钙紊乱在AD发病中起重要作用。研究显示，金属铁、铝、铜、锌等可改变AD患者的金属代谢、氧化还原作用及促进Aβ聚集作用〔11〕。Cu2+对Aβ的聚集表现出双向的调制作用:在微酸性pH下，诱导Aβ聚集，而在中性及碱性pH下，则强烈抑制Aβ聚集。体外实验显示，在生理 pH(7.4)和适当的浓度比(〔Cu2+〕/〔Aβ〕=4附近)条件下，Cu2+对Aβ聚集表现出强烈的抑制效应〔12〕，并且能够竞争性抑制Zn2+的诱导效应〔13〕。Cu2+是具有氧化还原活性的金属离子，Aβ可以通过与Cu2+相结合，将Cu2+还原为Cu+，同时将分子氧催化形成过氧化氢，诱导了有害的ROS的过量产生，对AD脑组织显示出显著的氧化损伤〔14〕。

1.6 Ca2+调节作用机制 Arispe首先报道〔15〕Aβ1-40在脂双层膜上形成离子通道。这些通道是电压依赖性的，对阳离子有更高的选择性，允许Ca2+通过，直接进入细胞，导致AD患者脑神经细胞死亡。神经细胞内外维持着一定的离子梯度和膜电势梯度，在质膜上形成通道可使膜电势降低;而膜电势降低能增加Ca2+流动，Ca2+通过Aβ形成的通道向内流动，使得细胞内钙离子(〔Ca2+〕i)升高，引起〔Ca2+〕i超载。将神经元与钙离子荧光探针钙Fura-2 AM孵育一段时间后，加入Aβ(1-40)，观察〔Ca2+〕i浓度变化，结果大部分神经元〔Ca2+〕i都明显提高。Aβ浓度增大，〔Ca2+〕i提高越多，呈现一定浓度依赖性。钙通道阻断剂的存在并不影响Aβ引发的〔Ca2+〕i升高，而Aβ抗体能显著降低Aβ引发的〔Ca2+〕i升高，说明〔Ca2+〕i升高不是通过钙通道流入的，而是通过Aβ在膜上形成的通道进入细胞。〔Ca2+〕i超载一方面损伤氧化磷酸化，另一方面导致钙依赖性ATP酶的超常活动，结果导致细胞的能量不足甚至耗竭，细胞结构和功能破坏，影响长时程突触增强效应(LTD)，突触可塑性下降。更为严重的是〔Ca2+〕i超载反过来影响APP的代谢，加速APP裂解产生更多的Aβ，形成恶性循环〔16〕。

此外，tau蛋白的磷酸化与钙的调节有关。依赖于钙-钙调节蛋白的蛋白激酶Ⅱ在其与微管相作用的位点磷酸化tau蛋白。GSK-3β和其他激酶也参与tau蛋白的磷酸化。研究表明〔17〕，培养神经元细胞膜的去极化可以诱导钙介导的瞬时tau蛋白的磷酸化，而后发生 tau蛋白的去磷酸化。GSK-3β和Cdk5激酶介导磷酸化，而神经钙蛋白介导去磷酸化。这就清楚地显示了钙依赖性tau蛋白的磷酸化调节。与PSl基因敲除动物相比，在PSl FAD转基因模型小鼠大脑内观察到GSK-3β介导tau蛋白磷酸水平升高的现象。

另外，突触后兴奋性受体也与Ca2+内流密切相关。人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，通过与一系列突触后兴奋性受体包括NMDA(N-methyl-d-Aspartate)受体结合，激活NMDA受体，钙通道开放，Ca2+内流，调节兴奋性突触传递和突触可塑性，参与学习记忆过程。过量谷氨酸导致NMDA受体过度兴奋，大量Ca2+内流，细胞内钙超载，导致神经细胞死亡〔18〕。

2 AD治疗药物

目前AD的治疗方法主要包括物理、药物及精神治疗法(如:神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预及精神药理学药物疗法等)。人们在探索AD的发病机制和开发相应的治疗药物方面已经取得了很大的进展，虽然目前仍然未开发出针对治疗AD的特效药物，但临床应用表明，一些药物在预防及治疗AD方面有比较好的治疗效果。

2.1 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEIs) 研究证明，90%AD患者的神经冲动传输过程中缺乏胆碱。因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂可抑制AchE分解Ach，恢复Ach的正常水平，从理论和临床均已证明是比较有效的〔19〕，其适应证主要局限于轻度至中度AD，而非重度AD，并且常常伴随毒副作用的发生。

2.1.1 多哌奈齐(商品名:安理申) 其能抑制突触后膜的AchE对Ach递质的水解作用，增加Ach的浓度，从而增加胆碱能神经传导活性，达到治疗目的。

2.1.2 卡巴拉汀(商品名:艾斯能) 其一方面可抑制AchE提高胆碱功能，另一方面在早期阶段可通过影响APP的代谢，减少Aβ产物的生成，从而减弱Aβ对神经系统的毒性作用。

2.1.3 加兰他敏(商品名:洛法新) 一方面可抑制AchE提高胆碱功能，另一方面是通过活化N型乙酰胆碱受体(nAchRs)，正面调控 nAChRs，增强 Ach 生理功能〔20〕。

2.1.4 石杉碱甲(商品名:哈伯因) 临床试验表明石杉碱甲(Huperzine)可有效缓解AD患者的记忆减退，与现在常用的AchEIs相比具有较小的外周胆碱能的不良反应。另外，其具有防止细胞发生过氧化反应，减少Aβ沉淀，防止因谷氨酸盐、缺血引起的细胞毒性和凋亡〔21〕。

2.2 作用于NMDA受体的药物 盐酸美金刚胺(商品名:美金刚)临床前研究已表明，它是一弱的NMDA受体拮抗剂，不影响NMDA受体的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情况下可保护兴奋性毒性物质对细胞的损害〔22〕。

2.3 Aβ形成抑制剂

2.3.1 降胆固醇药物 高胆固醇饮食不但影响Aβ代谢，而且对细胞内APP表达水平有影响，对AβSP形成起促进作用。因此，控制血胆固醇可有效减少Aβ的产生及积累〔23〕。

2.3.2 非甾体抗炎药物 目前多选用环氧合酶-2抑制剂(COX-2Is)，临床常用药物如:布洛芬、双氢麦角胺(商品名:喜得镇)、吲哚美辛(商品名:消炎痛)。非甾体抗炎药物可通过改变γ-分泌酶活性，从而减少Aβ的产生，也可通过抑制环氧合酶(COX)具有消炎、解热的性质和功能。

2.3.3 雌激素 17-β雌二醇具有抑制Aβ生产的作用，Baker等〔24〕把20例女性AD患者分成两组，一组给予17-β雌二醇0.10 mg/d，另一组给予安慰剂，第8周末，激素治疗组血浆Aβ1-40水平明显下降。

2.3.4 金属螯合剂 氧化还原性的过渡金属铁铜离子与SP及NFT有关。Cu2+/Cu+可能与Aβ通过金属酶样作用，Fe3+/Fe2+通过芬顿反应(Fenton Reaction)参与体内自由基的形成。研究显示，铁螯合剂去铁胺可阻止Aβ的形成及减轻其神经毒性作用〔25〕。

2.4 抗氧化剂 降低AD患者大脑内的氧化水平是预防AD发展的有效途径之一，已有一些抗氧化剂实验性地应用于AD的预防或治疗研究。如:维生素E、维生素C、艾地苯醌、褪黑素及银杏叶提取物〔26〕。

2.5 钙离子拮抗剂 常用药有尼莫地平、氟桂利嗪、桂利嗪(商品名:脑益嗪)等。尽管现在已经有很多治疗和预防AD的新药物、新方法，但由于AD病理和生理的复杂性，治疗效果持久的药物和方法仍不多见。近几年，对植物提取物姜黄素的研究越来越深入。

3 姜黄素对AD的治疗作用

3.1 姜黄素概况 姜黄素(Curcumin)是从姜黄属的姜黄中提取的一种多酚类化合物，分子中含有酚基和醌基基团。因姜黄素呈现黄色颜色，其广泛地用作天然色素及食品添加剂。另外，姜黄素还具有较好的生理活性作用，其毒性低，化学稳定性好，具有抗氧化、抗炎、清除自由基、降血脂、抗肿瘤、抑制血管增生、保肝等药理作用。近年来姜黄素对AD的预防及治疗作用受到极大的关注。

3.2 姜黄素对Aβ的抑制作用 Yang等〔27〕以含姜黄素的食物饲养APPsw转基因小鼠(Tg2576)17个月后，发现Aβ沉积明显减少，小鼠的认知能力和记忆功能得到提高。姜黄素的亲脂性特点能通过血脑屏障并与斑块结合，是一种良好的Aβ聚集抑制剂，能够破坏Aβ多聚体，抑制Aβ聚集作用。在细胞体系中研究显示〔28〕，5μmol/L姜黄素可明显抑制 Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡，发挥神经保护作用，加入姜黄素的Aβ25-35诱导细胞模型中的凋亡征象以早期为主，而未加姜黄素则以晚期为主，推测姜黄素可通过促使晚期凋亡转化而减少晚期凋亡的细胞数;而Annexin V-PI染色双标的流式结果显示，姜黄素可以明显减少凋亡的比值，提高细胞的生存率。与其他NSAID抗炎药物(如布洛芬和萘普生)相比，天然、无毒副作用的姜黄素是更好的Aβ抑制剂，低剂量就可有效地抑制Aβ，阻止原纤维和寡聚体结构的形成。另外，姜黄素可能对Aβ生成的上游因素有一定的抑制作用，姜黄素可直接抑制APP的mRNA的翻译，抑制APP的限速酶 β-分泌酶的表达〔29〕。

3.3 姜黄素的抗炎作用 AD主要发病机制之一是神经细胞的慢性神经炎症，Erg-1蛋白能诱导单核细胞趋化因子的表达，活化脑小胶质细胞和星型细胞造成神经元损害。姜黄素具有抑制Aβ诱导的Erg-1蛋白表达和抑制THP-1单核细胞Erg-1DNA结合活性，姜黄素通过对这些物质的抑制作用而降低神经元炎症反应〔30〕。姜黄素对多种炎症性疾病都具有治疗作用，并且对胃无明显刺激，对心血管及中枢神经系统亦无影响。因此，有望成为治疗包括AD在内的炎症性疾病的有效药物。

3.4 姜黄素的抗氧化作用 氧化作用会引起细胞内活性氧(ROS)水平的升高，细胞内本身的有氧代谢过程也会造成机体内ROS堆积，Aβ积累会进一步引起神经元内氧化水平的失调，从而促使AD的发生。近年来的研究表明，姜黄素是一种新型的抗氧化剂。姜黄素经口服后，在肠管的上皮细胞被吸收并转换成四氢姜黄素，经分子水平研究确证，Sugiyama等〔31〕认为四氢姜黄素捕捉自由基后，自身会降解成2-甲氧基邻羟基苯丙酸类化合物，此化合物和四氢姜黄素都具有比姜黄素更强的抗氧化能力。Priyadarsini等〔32〕证实，姜黄素分子结构中的酚羟基在姜黄素的抗氧化活性中起决定性作用。研究结果发现姜黄素可能通过降低细胞内的活性氧水平，保护线粒体功能和调节细胞凋亡蛋白等途径保护皮层神经细胞的氧化损伤，提示姜黄素对于治疗包括AD在内与氧化应激有关的神经系统疾病具有潜在的应用价值〔33〕。

3.5 姜黄素对胶质细胞的作用 神经胶质细胞是AD发病机制的一个重要部分。姜黄素具有亲脂特性，能通过细胞膜在细胞内发挥其生理作用，极小剂量的姜黄素能影响神经胶质的增生和分化。南加利福尼亚洛杉矶大学(UCLA)的研究发现，在大鼠神经胶质瘤C6-2B细胞分别应用不同浓度的姜黄素，神经胶质细胞增生停止，并分化为成熟细胞或凋亡。它对抑制胶质细胞增生具有剂量依赖性，即浓度越高抑制作用越强。姜黄素能降低星型细胞的标志酶-谷氨酰胺合成酶(Glutamine Synthetase，GS)，并增加少突胶质细胞的标志酶2，3-环核苷酸磷酸二酯酶(CNP)的合成，整体作用是减少星型细胞的增生，增加少突胶质细胞活性和分化〔34〕。巨噬细胞在免疫系统中起重要作用，它帮助机体对抗并有效清除外源性蛋白质。Zhang等〔35〕在AD患者体外实验发现姜黄素可以增强巨噬细胞吸收已经形成的Aβ能力。姜黄素能帮助巨噬细胞清除AD的淀粉样斑块，避免了Aβ在脑内的过量沉积〔36〕。

3.6 姜黄素的金属螯合作用 金属能诱导Aβ聚集和毒性，并在AD脑组织中聚集。研究证明姜黄素与重金属相互作用，能防止这些金属引起的毒性作用〔37〕。显微研究发现，在给予姜黄素的前提下，大鼠腹膜内注射醋酸铅，结果铅引起的神经元损害明显降低。另外，姜黄素能有效地与氧化还原活性金属如铁、铜和非氧化还原活性的锌结合，提示姜黄素抑制炎症损害是通过抑制金属诱导的NF-κB产生引起的〔38〕。

3.7 姜黄素对胆固醇的作用 大量的流行病学研究显示高水平的胆固醇在AD的发病机制中起作用。而姜黄素具有降低胆固醇的作用，因此通过抑制胆固醇形成和降低血清过氧化物的聚集发挥对AD的有益作用。20例确诊为高脂血症的患者服用含50%总姜黄素的姜黄醇提取物，能显著降低血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)，姜黄醇提取物降TG的作用大于降TC的作用，因此使血清TC/TG比值增高。虽然姜黄醇提取物对高密度脂蛋白(HDL)-C和载脂蛋白(Apolipoprotein，apo)A-I作用不明显，但能显著降低血清LDL-C和apoB-100的含量，使LDL-C/HDL-C比值降低和apoA-I/apoB-100比值增高〔39〕。

4 姜黄素对AD治疗的展望

近年来，对AD的发病机制及其治疗策略取得了引人瞩目的进展，但是总的来说，安全有效、生物形容性好、具有预防或治疗Aβ致神经退行性疾病功能的生物活性物质有待进一步的发现。迄今为止，还没有姜黄素明显不良反应的报道，只是大剂量服用时偶见胃肠道不适、皮疹、皮肤肿胀或过敏性皮炎等，通过以上研究说明，姜黄素是未来具有广阔前景的治疗AD的较好药物，但其生物化学机制有待进一步研究。

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