老年高血压患者的用药特点与临床评价

赵 艳，韩 宁（河北省大厂县人民医院内科，廊坊市 065300）

现代医学研究表明，人体进入老年期后，由于组织及器官老化和生理功能减退，其易患疾病、临床表现和用药特点都明显不同于中、青年人。进入21世纪后，我国人口老龄化速度加快。2005年底，中国60岁以上老年人口近1.44亿，占总人口的比例达11%[1]。老年人用药问题，尤其是高血压的治疗与血压控制达标，已成为当前用药安全的一个热点。

1 老年人高血压的特点

1.1 合并症增加

老年高血压主要由动脉粥样硬化、血管弹性减退所致，部分由老年前期高血压演变而来。半数以上为收缩压升高，外周阻力增加，血压波动和脉压差大；同时多伴有心、肾、脑、眼等高血压靶器官不同程度的损害。尿液中可能出现蛋白及管型，尿液变化异常在先，高血压症状出现在后，则是肾性高血压；反之，尿液变化异常在后，高血压症状出现在前，则多是原发性高血压。

1.2 对利尿药的敏感性增高

老年人心血管系统与维持水电解质平衡的内环境功能的稳定性减弱，一方面使各种利尿药的作用增强，包括噻嗪类利尿药、吲达帕胺。

1.3 对抗高血压药的敏感性增高

老年人循环系统的改变，使老年人对药物敏感性发生改变。老年人对下列药较敏感：（1）β受体阻断药和钙通道阻滞剂；（2）α受体阻断药；（3）抗心律失常药。反之，老年人也对下列药物不敏感：（1）β受体激动药；（2）维生素。因此，老年人在服用以上药物时应慎重并控制或调整剂量，同时注意不良反应。

此外，肾上腺素α1受体激动药兴奋肝细胞的糖原分解作用不随年龄而改变，但肝细胞肾上腺素α1受体的密度随年龄减少39%，高亲和力的肾上腺素α1受体数目减少40%。相反，肾上腺素α1受体介导的促磷酸肌醇水解不随年龄而改变。

1.4 受体敏感度

在老年人群中，保护机体免受体位性低血压的内环境机制可能受损，因此，α受体阻断药的首剂效应（哌唑嗪）和继发效应（吩噻嗪类）会使他们患体位性低血压的几率上升。此外，一些扩张血管药（硝酸甘油、硝酸异山梨酯、利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂）会引发此症。α肾上腺素受体阻断药（哌唑嗪）可能影响膀胱控制，在老年女性中尤其会引起尿失禁。

2 老年高血压患者用药特点与临床评价

2.1 初始剂量小

采用较小的有效剂量以获得可能有的疗效而使不良反应最小，如有效而不满意，可渐增剂量以获得最佳的疗效。

2.2 平稳降压

为有效地防止靶器官损害，要求每天24 h内血压稳定于目标范围内，如此可以防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致猝死、卒中或心脏病发作。要达到此目的，最好使用每日1次给药而有持续24 h作用的药物。其标志之一是降压谷峰比值＞50%，其二是提高平滑指数（smoothness index，SI），即抗高血压药治疗后24 h血压下降的均值与其标准差的比值，减少血压波动，提高对靶器官的保护作用，并增加患者对治疗的依从性。

平稳、有效地降压获益显著，其能使脑卒中的发病率下降35%～45%、心肌梗死的发病率下降20%～25%、心力衰竭发病率下降50%以上、终末肾病发病率下降25%[2]。

2.3 针对高血压的发病机制用药

针对高血压的发病机制用药，如能确定高血压的病因和机制，可有针对性用药：（1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡：①肾素活性增加——肾素抑制剂阿利克仑[3]；②血管紧张素转换酶活性增加——血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）[4]；③醛固酮受体激动——醛固酮受体阻断药螺内酯[5]或阿利克仑；④血管紧张素Ⅱ作用亢进——血管紧张素Ⅱ受体阻断药（ARB）[6]。（2）钙通道激活和过度开放——应用钙通道阻滞药（CCB）。（3）肾上腺素能系统失衡：①过度紧张与精神刺激——镇静药、弱安定剂；②节后交感神经释放去甲肾上腺素而引起外周血管阻力增高——利血平；③髓质释放肾上腺素——利血平、α或β受体阻断剂（β-B）。（4）高血容量——利尿药。（5）胰岛素抵抗——胰岛素增敏剂。

2.4 联合治疗

鉴于高血压的发病机制呈多元性，对采用低剂量单药治疗效果不满意的患者，可采用2种或多种作用机制不同的抗高血压药联合治疗[7]。事实上，2级以上高血压为达到目标血压常需联合治疗。主要缘于：（1）高血压发病机制是多元性的，1种抗高血压药往往只针对1种发病机制进行调整，单药治疗有效率仅为40%～60%；（2）合理药效学搭配，联合治疗可使作用协同和互补，增强降压效果；（3）抵消彼此的不良反应；（4）利于重要器官的保护；（5）降低各药剂量；（6）方便服用，提高用药依从性。

如利尿药+ACEI+ARB（作用协同，同时利尿药可激活神经激素，ACEI可拮抗神经激素活性，有保钾作用，并减轻利尿药所致的高尿酸血、低血钾症）。又如CCB+ACEI或ARB（CCB主要扩张小动脉、利尿，但可导致下肢体液漏出、水肿；ACEI主要扩张小静脉，并增加静脉床容量，与CCB作用协同，并减轻体液淤积，缓解下肢水肿）。

联合用药一般分为临时组合（Free）或固定组合（Fixed）。后者上市品种极多，成为新药研发的热点，常用有复方卡托普利（卡托普利+氢氯噻嗪）、赖诺噻嗪（赖诺普利+氢氯噻嗪）、培哚普利氢氯噻嗪（培哚普利+氢氯噻嗪）、氯沙坦氢氯噻嗪（氯沙坦钾+氢氯噻嗪）、厄贝沙坦氢氯噻嗪（厄贝沙坦+氢氯噻嗪）、替米沙坦氢氯噻嗪（替米沙坦+氢氯噻嗪）、缬沙坦氢氯噻嗪（缬沙坦+氢氯噻嗪）、美托洛尔氢氯噻嗪（美托洛尔+氢氯噻嗪）、氨氯地平贝那普利（氨氯地平+贝那普利）、北京降压0号（利血平+氨苯蝶啶）等。

国外报道，ACCOMPLISH研究纳入年龄40～79岁的19257例高危高血压患者（收缩压≥160 mmHg或存在心血管、肾或其他靶器官受损），治疗组服用贝那普利（20 mg）+氨氯地平（5 mg），对照组服用贝那普利（20 mg）+氢氯噻嗪（12.5 mg），连续36个月。结果治疗后2组平均血压相似，分别为131.6/73.3 mmHg和132.5/74.4 mmHg；2组血压控制率分别为75.4%和72.4%；但治疗组主要终点事件（心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心绞痛、复苏治疗和血运重建）较对照组降低19.6%[8]。另一项研究入选应用单药（CCB、ACEI、ARB、β-B或利尿剂）治疗失败的患者，分别采用缬沙坦（160 mg）/氨氯地平（5 mg）复方片或缬沙坦（160 mg）/氨氯地平（10 mg）复方片治疗，连续8周时，收缩压分别下降17.6 mmHg和21 mmHg，16周时血压达标率均接近90%[9]。

国内相同报道（CHIEF）显示：氨氯地平+替米沙坦或氨氯地平+复方阿米洛利联合治疗第8周的血压达标率分别为72.6%和72.1%[10]。另一项对单药治疗血压控制不良的研究纳入560例患者，服用缬沙坦（80 mg）+氨氯地平（5 mg），连续8周，结果血压控制率达到71%～71.2%[11]。

2.5 重视控制血压底线

由于抗高血压药作用强大、血压降幅过大或速度过快，使原有的心、脑、肝、肾血管的供血不足进一步加重，严重者可引起休克、造成心脑肾等血管闭塞综合征。在脑循环自动调节功能损害时，血压急剧下降可影响脑组织灌流，加重脑缺血和脑水肿，使病情加重，甚至死亡。研究显示：血压下降幅度达到原血压25%以上，即易出现降压灌注不良综合征。

国内、外多项临床研究显示，在高危高血压患者中，血压水平尤其是舒张压（DBP）水平与全因死亡、致死和非致死的心肌梗死、脑卒中呈现J型关系，DBP低于82.7 mmHg，致死和非致死的心肌梗死的风险显著增加[12，13]。在探索雷米普利、替米沙坦或2药联合应用对心血管病高危人群转归影响的替米沙坦单用或与雷米普利联合的全球终点试验显示，以收缩压（SBP）130 mmHg为转折点，心肌梗死、心血管病死亡率等转归指标与SBP呈J型关系[14]。

国外一项针对大于85岁老年高血压者4年随访研究证实收缩压＜120 mmHg者，死亡率明显增高达到81.4%，痴呆风险也相应增加[15]。因此，对老龄患者、严重冠心病、糖尿病、多次脑卒中发作和肾功能不全者，血压底线的控制不容忽视（≤120/70 mmHg）。

2.6 按时辰药理学选择适宜的给药时间

人体血压由于基因、血管紧张素、一氧化氮、自主神经活性的不同，血压类型可分为杓型、非杓型、反杓型和深杓型等。其中，非杓型高血压形态是高血压患者血压昼夜节律异常的一种形式。大量研究表明，血压呈杓型分布是相对健康的类型，而呈非杓型分布或深杓型分布时患者发生脑卒中、肾功能障碍和左心室肥厚的危险性显著增高。非杓型血压者24 h收缩压、舒张压、夜间收缩压和舒张压明显高于杓型组，非杓型者较杓型者左心室心肌质量及左室心肌质量指数明显增加，舒张早期血流的峰值流速减慢，心房收缩期血流的峰值流速、流速积分加大。提示非杓型高血压患者较杓型血压节律者更易发生左心室肥厚及左室舒张功能减退，非杓型高血压者脑卒中的发生率明显高于杓型患者，且脑血管损伤比杓型患者严重，无症状脑血管病多发生于非杓型高血压[16]。因此，对非杓型患者于血浆峰值前给药效果最明显，同时可提高血浆中一氧化氮的含量，有利于将非杓型血压转变为杓型状态。研究显示，晚间服用培哚普利与晨服比较，晚间用药则能更好地降压，可扭转非杓型高血压为杓型高血压[17]。因此，对非杓型高血压患者，长效的抗高血压药如赖诺普利、氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、氨氯地平、左氨氯地平、利血平氨苯蝶啶等适宜晚间服用。

2.7 降低缺血性心脏病和脑卒中的风险

与单一应用抗高血压药相比，联合羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）能更显著地降低缺血性心脏病和脑卒中的风险[15]。他汀类药在调节血脂之外，尚可改善内皮功能、抗炎、抗氧化、抑制血小板活化、抑制血管平滑肌细胞增殖、逆转动脉硬化。上述效果由国外近期3项大规模循证医学研究所证实：（1）2005年ASCOT研究，入选合并至少3个心血管危险因素，且总胆固醇（TC）≤6.5 mmol·L－1的高血压患者，在严格控制血压的基础上，随机接受阿托伐他汀10 mg·d－1或安慰剂。结果显示，阿托伐他汀组患者的LDL-ch由3.44 mmol·L－1降至2.32 mmol·L－1，冠心病和脑卒中事件分别下降36%和27%。（2）2007年国际卒中SPARCL研究，入选4731例合并心脑血管危险因素（大血管病变15.8%、小血管病变29.8%、原因不明病变21.5%、一过性暂时性脑缺血30.9%、出血性脑卒中2%）者，应用阿托伐他汀80 mg·d－1，随访4.9年，结果总体脑卒中减少16%。（3）2008年PROSPER研究人选121000例合并脑血管危险因素者，进行预防脑卒中的随机、双盲、荟萃研究证实，长期应用他汀类药可使脑卒中风险减少16%，全因死亡减少12%。

2.8 适宜的补充叶酸

大量的循证研究指出：同型半胱氨酸水平升高与高血压和妊高症的发生密切相关[18]，补充叶酸和维生素B12能使同型半胱氨酸血症下降超过20%，进而使脑卒中风险显著下降25%。因此，对于伴同型半胱氨酸血升高的高血压者，需同时考虑控制血压和同型单胱氨酸血水平，适量补充叶酸800 μg·d－1[19]。

大多数老年高血压患者除化学药外还会有中成药、中药饮片等，药理和药效机制复杂、各不相同。应用时要遵循的是避免配伍禁忌，减少不良反应，提高用药效果。因药物种类繁多，本文不作赘述。

对老年高血压患者的血压控制和治疗应强调个体化，结合老年人的生理和病理特点，适宜的选药和选择几种药理作用机制截然不同的药物联合治疗，同时干预各种高危因素（戒除烟酒、控制体重和各种合并症、限制钠盐摄入、减轻精神压力），借以提高老年人的生存质量，维护老年人的健康，使更多的高血压患者获益。

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