胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病的机制与临床评价

彭霄霞，徐康康（南京医科大学附属南京儿童医院，南京市 210008）

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌。GLP-1通过胃肠-胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分泌，在正常人中这种调节作用可占餐后胰岛素分泌的60%以上[1]。GLP-1对胰岛素分泌的即时调节机制包括关闭ATP敏感性钾离子（KATP）通道，降低Kv通道活性，改变膜电位，增加B细胞对葡萄糖的敏感性；增加Ca2+由贮池释放；增加胰岛素可释放囊泡数量。同时，GLP-1还可以通过调节胰岛素的转录水平、稳定胰岛素mRNA、增加转录因子PDX-1 mRNA和蛋白质、增加胰岛素mRNA水平，从而对胰岛素分泌产生长时调节作用。此长时调节作用在细胞水平表现为刺激B细胞增殖分化、抑制糖脂毒性导致的B细胞凋亡[2]。GLP-1还可作用于胰岛A细胞，通过强烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，即当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用会随之降低，因此外源性给予GLP-1时不会引起低血糖发生。

GLP-1的生理作用使之成为糖尿病治疗的新契机。但天然的GLP-1在体内可被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）迅速降解，静脉注射半衰期不足2 min，极大限制了GLP-1在临床的应用。目前，研究方向趋向于寻找可抵抗DDP-4降解的GLP-1衍生物或类似物。

1 利拉鲁肽结构与药动学特征

GLP-1由30个氨基酸组成，是胰高血糖素原基因翻译后的加工产物裂解生成的。利拉鲁肽是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位赖氨酸残基连接1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链合成得到的。利拉鲁肽与天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空间位阻效应不易被DDP-4降解，并且酰化的利拉鲁肽可与血清白蛋白结合使消除减慢[3]。其t1/2约为13 h，仅需每日1次注射，临床应用优于另一个GLP-1类似物艾塞那肽。艾塞那肽需每日2次在早、晚餐后60 min内注射，由于艾塞那肽由肾小球滤过清除，故不推荐用于严重肾损害患者。

2 利拉鲁肽作用机制

利拉鲁肽作为GLP-1类似物，因与GLP-1高度同源而具有以下药理学作用：（1）血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用；（2）抑制餐后胰高血糖素分泌；（3）降低食欲，减缓胃排空。此外，利拉鲁肽可促进B细胞增殖、分化，调节B细胞凋亡基因相关表达，抑制其凋亡，增加体内胰岛B细胞数量[4，5]。研究表明，利拉鲁肽亦能恢复人胰岛B细胞对血糖的敏感性[6]。

3 利拉鲁肽临床评价

通常治疗2型糖尿病的一线药物是口服降血糖药，但由于目前口服降血糖药的不良反应，尤其是低血糖反应，使之并不适用于所有2型糖尿病患者[7]。研究表明，利拉鲁肽具有良好的糖尿病治疗前景。

在全球40多个国家的5000多名糖尿病患者中进行的LEAD（Liraglutide Effect andAction in Diabetes）研究证明，利拉鲁肽具有保护胰岛B细胞功能的作用，改善B细胞胰岛素分泌的数量和质量，因此有可能从根本上改变糖尿病的发展进程。

LEAD研究包括6个Ⅲ期临床试验，对利拉鲁肽单药治疗和与其他口服降糖药合用的疗效进行了广泛的评价。研究证实，利拉鲁肽与其他降糖药相比，不仅能有效保护胰岛B细胞功能，延缓2型糖尿病的进展，而且能够迅速、高效、持久地降低糖化血红蛋白（HbA1c），极少发生低血糖，同时还有降低体重、降低收缩压的作用。

3.1 利拉鲁肽单药治疗

一项早期随机双盲安慰剂对照交叉设计的Ⅱ期临床试验表明，2型糖尿病患者接受利拉鲁肽6 μg·kg－1治疗1周，其24 h血糖水平曲线显著下降，空腹血糖水平降低，胰岛B细胞功能改善，内生糖分泌减少[8]。另有一项研究表明，193例2型糖尿病患者随机接受利拉鲁肽0.45～0.75 mg·d－1或安慰剂，为期12周，结果显示，与安慰剂组相比，应用利拉鲁肽最高剂量组的患者HbA1c水平下降0.75%，空腹血糖水平下降32 mg·dL－1，利拉鲁肽0.45 mg·d－1组患者体重下降1.2 kg[9]。此研究也发现利拉鲁肽治疗组患者收缩压较安慰剂组下降3～7 mmHg，收缩压也有降低趋势。

Vilsboll等[10]报道165例2型糖尿病患者参与的随机双盲平行安慰剂对照研究显示，利拉鲁肽剂量为0.65、1.25、1.9 mg·d－1，应用14周，患者HbA1c水平下降呈剂量依赖性（P＜0.0001）。与安慰剂组相比，利拉鲁肽1.9 mg·d－1组患者HbA1c下降1.75%，空腹血糖水平下降61 mg·dL－1，患者体重与基线相比下降3.0 kg。Vilsboll等[11]的另一项研究评价了利拉鲁肽对胰岛B细胞功能的影响。利拉鲁肽剂量为0.65、1.25、1.9 mg·d－1，为期14周。胰岛B细胞功能评估采用静脉葡萄糖耐量试验和精氨酸刺激试验。试验结果表明，利拉鲁肽可改善1相胰岛素分泌，增加葡萄糖敏感性，也可改善胰岛素原/胰岛素比值。

Garber等[12]报道746例饮食和锻炼控制或曾接受口服降糖药半数最高剂量的2型糖尿病患者随机接受利拉鲁肽1.2、1.8 mg·d－1或格列美脲8 mg·d－1，为期52周。结果显示，利拉鲁肽各治疗组HbA1c水平均有不同程度下降，1.2 mg·d－1组下降0.84%，1.8 mg·d－1组下降1.14%，格列美脲组下降0.51%，差异有统计学意义（P≤0.0014）。对于试验前从未接受过药物治疗的患者利拉鲁肽各治疗组HbA1c水平下降程度更显著，利拉鲁肽1.2 mg·d－1组下降1.19%，1.8 mg·d－1组下降1.60%；格列美脲组下降0.88%，差异有统计学意义（P值分别为0.0234和0.0001）。高剂量利拉鲁肽（1.8 mg·d－1）治疗组约有50.9%的患者达到美国糖尿病协会规定的HbA1c＜7.0%的目标，而格列美脲组仅27.8%患者达标。与基线相比，利拉鲁肽治疗组患者空腹血糖水平下降程度较格列美脲组大（P＜0.05）。与格列美脲治疗组相比较，利拉鲁肽1.8 mg·d－1治疗组的患者餐后血糖水平下降幅度显著（P＝0.038）。此外，此研究亦观察到利拉鲁肽组患者体重下降2.5 kg，而格列美脲组患者体重增加1.1 kg（P＝0.0001）。由于利拉鲁肽能够良好地控制血糖并抑制患者体重增加，其对2型糖尿病患者生活质量的提高具有积极意义。

3.2 利拉鲁肽联合治疗

3.2.1 利拉鲁肽联合磺酰脲类药物。LEAD-1是一个为期26周安慰剂对照双模拟随机临床试验[13]，研究对象为1041名血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平为8.4%），随机分入利拉鲁肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+格列美脲2～4 mg·d－1组，或罗格列酮4 mg·d－1+格列美脲2～4 mg·d－1组，或安慰剂+格列美脲2～4 mg·d－1组。格列美脲和罗格列酮的剂量均为试验参与国家推荐的最高剂量。

结果显示，与安慰剂组患者比较，利拉鲁肽各剂量组患者HbA1c水平及空腹血糖水平均显著下降（P＜0.0001）。与罗格列酮组比较，利拉鲁肽1.8 mg·d－1组患者HbA1c水平下降明显（P＜0.0001），但利拉鲁肽0.6 mg·d－1组患者HbA1c水平下降程度差异无统计学意义；利拉鲁肽1.2 mg·d－1组和1.8 mg·d－1组患者空腹血糖水平均较罗格列酮组下降程度大（P＜0.01）。此外，利拉鲁肽1.2 mg·d－1组和1.8 mg·d－1组分别有35%和42%的患者达到HbA1c＜7.0%的目标，而罗格列酮组仅有22%的患者HbA1c水平达标，差异有统计学意义（P＜0.0001）。

与安慰剂组及罗格列酮组比较，利拉鲁肽1.2 mg·d－1及1.8 mg·d－12组患者胰岛素原/胰岛素比值下降及稳态模型B细胞功能指数（homeostasis model assessment-B，HOMA-B）明显增加，提示胰岛B细胞功能有显著改善。同时研究还发现利拉鲁肽治疗组患者体重控制良好，其中利拉鲁肽1.8 mg·d－1组患者体重较基线水平下降0.2 kg。

3.2.2 利拉鲁肽联合二甲双胍。目前已进行了多项利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病的临床研究。

Nauck等[14]评价了在二甲双胍基础上加用利拉鲁肽对2型糖尿病治疗的效果。144例曾接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者随机分组如利拉鲁肽单药组、利拉鲁肽+二甲双胍组、二甲双胍单药组、二甲双胍+格列美脲组。利拉鲁肽起始剂量为0.5 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，则每周增加0.5 mg直至最高剂量2 mg·d－1；格列美脲起始剂量为2 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，则在2周内增加至4 mg·d－1；二甲双胍剂量为2 g·d－1，每日2次。5周后，除二甲双胍单药组，其余各组患者HbA1c水平均较基线明显下降，利拉鲁肽+二甲双胍组HbA1c降低最显著。与格列美脲+二甲双胍组比较，利拉鲁肽+二甲双胍组空腹血糖下降明显，患者体重亦有明显下降，2组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

一项LEAD-2临床试验也评价了2药联合应用的疗效和耐受性[15]。研究对象为1091例曾接受口服降糖药疗效不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平为8.4%），随机分入利拉鲁肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+二甲双胍2 g·d－1组，或格列美脲4 mg·d－1+二甲双胍2 g·d－1组，或安慰剂+ 二甲双胍2 g·d－1组。研究发现与安慰剂组比较，利拉鲁肽各剂量组患者HbA1c水平显著下降（P＜0.0001），约28.0%～42.4%的患者HbA1c＜7.0%，而安慰剂组及10.8%的患者HbA1c达标。接受利拉鲁肽治疗的患者体重表现出剂量依赖性下降（体重下降范围为1.8～2.8 kg），而格列美脲组患者体重则增加1.0 kg。

3.2.3 利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮。LEAD-4临床试验评价了利拉鲁肽联合二甲双胍及罗格列酮的治疗效果[16]。试验纳入了533例曾接受过口服降糖药的2型糖尿病患者，随机分组入利拉鲁肽1.2 mg·d－1组、1.8 mg·d－1组与安慰剂组。所有的患者同时接受罗格列酮8 mg·d－1和二甲双胍2 g·d－1治疗，为期26周。结果显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽2剂量组患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明显（P＜0.05），而且利拉鲁肽1.8 mg·d－1组患者餐后血糖也比安慰剂组下降明显（P＜0.05）。利拉鲁肽1.2 mg·d－1组和1.8 mg·d－1组分别有58%、54%的患者HbA1c水平达标，而安慰剂组仅28%的患者HbA1c水平达标（P＜0.05）。

此研究发现与安慰剂组相比，接受利拉鲁肽治疗的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰岛素原/胰岛素比值下降，胰岛B细胞功能得到改善。同时患者也表现出了利拉鲁肽剂量依赖性体重下降趋势。

3.2.4 利拉鲁肽联合二甲双胍及格列美脲。LEAD-5临床试验共纳入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平为8.2%），随机分组如利拉鲁肽1.8 mg·d－1组、甘精胰岛素组和安慰剂组[17]。所有患者同时还接受二甲双胍2 g·d－1及格列美脲2～4 mg·d－1的治疗。研究结果显示利拉鲁肽组患者HbA1c水平下降1.33%，甘精胰岛素组患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰剂组患者HbA1c水平下降下降0.25%，差异有统计学意义（P＜0.0001）；3个治疗组HbA1c水平达标的患者分别为53.1%、45.8%、15.5%，差异也有统计学意义（P值分别为0.0139和＜0.0001）。与甘精胰岛素组比较，利拉鲁肽组患者体重下降3.4 kg；与安慰剂组比较，利拉鲁肽组患者体重下降1.4 kg。

3.3 利拉鲁肽对心血管保护作用

临床试验发现利拉鲁肽对心血管系统具有一定保护作用。研究发现利拉鲁肽可以使收缩压下降2.7～6.7 mmHg，此现象出现在患者体重下降之前，因此不能把收缩压的下降完全归因于患者体重的变化[15，16]。研究发现接受利拉鲁肽治疗的患者脉率略有增加，此现象的临床意义还有待进一步研究[12，17]。

Courreges等[18]报道了利拉鲁肽治疗还伴随着总胆固醇、低密度脂蛋白、游离脂肪酸、甘油三酯、纤溶酶原激活物抑制因子-1及B型利钠肽浓度的下降。研究还发现利拉鲁肽治疗组患者超敏C反应蛋白水平呈现尽管不显著但为剂量依赖性的下降。

4 利拉鲁肽安全性及耐受性

4.1 低血压

利拉鲁肽作为GLP-1类似物，其对血糖的降低作用呈葡萄糖浓度依赖性，仅在血糖浓度较高时促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖作用，因此利拉鲁肽单独应用几乎不会引起低血糖。临床试验表明利拉鲁肽单药治疗的低血糖发生率明显低于格列美脲[12]，与二甲双胍相当[19]。利拉鲁肽联合治疗导致的低血糖事件与其他降糖药相当或更少[15～17]。Nauck等[15]报道利拉鲁肽联合二甲双胍治疗组患者低血糖发生率与安慰剂加二甲双胍组患者相当，均小于3%，而格列美脲联合二甲双胍治疗组患者低血糖发生率为17%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

4.2 胃肠道反应

利拉鲁肽治疗中最常见的不良反应为胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐、腹泻，通常见于用药第1周，呈剂量依赖性[8，12]。在LEAD-2和LEAD-3临床试验中，利拉鲁肽治疗组出现恶心的患者＜10%[11，14]。通过缓慢增加剂量可减少胃肠道反应的发生，患者常在用药1～3周内耐受此不良反应，很少有患者因为胃肠道反应终止治疗[9，12，15]。

4.3 其他不良反应

艾塞那肽为GLP-1受体激动剂，仅与GLP-153%同源，临床研究发现约有50%的患者在应用艾塞那肽后体内产生了低滴度的抗艾塞那肽抗体[20，21]。有报道艾塞那肽与二甲双胍或磺酰脲类联合应用30周后6%的患者体内产生了高滴度的抗体，这些患者中约半数血糖控制不佳[22]。有些LEAD研究也检测了利拉鲁肽抗体。约9%～13%的患者在应用利拉鲁肽后体内产生了抗体，但未发现此抗体对临床血糖控制的影响[9，15，17]。GLP-1类似物抗体的临床意义还有待进一步研究。

尽管艾塞那肽上市后研究发现有患者出现了罕见的急性胰腺炎，但此现象是与艾塞那肽有关还是患者糖尿病病情进展所致还没有定论[23]。利拉鲁肽LEAD研究也有罕见急性胰腺炎的报道，其发生率约为0.34例/1000（人·年），与正常人群发生率相当[12，13]。尽管例数非常少而且相关临床因素复杂，利拉鲁肽与急性胰腺炎的微弱关系仍无法排除。因胆结石、过量乙醇是导致急性胰腺炎的主要危险因素，建议使用GLP-1类似物的患者避免饮酒，胆结石患者应慎用此类药物。

5 结语

作为新一代降血糖药，利拉鲁肽无论单独应用还是与其他口服降糖药联用，均能迅速、高效地降低血糖和HbA1c水平。其降糖作用依赖于葡萄糖浓度，即仅在血糖水平升高时刺激胰岛素释放达到治疗效果，因此发生低血糖的概率非常低。最引人瞩目的是其延缓糖尿病进展的潜力。大量临床试验表明，利拉鲁肽能够改善B细胞功能，减少其凋亡，增加B细胞的新生，从而延缓糖尿病的进展。利拉鲁肽对心血管系统的保护作用使其可以减少糖尿病心血管并发症的发生。另外，利拉鲁肽有明显的降低体重的作用，适用于需要减轻体重及有严重低血糖风险的患者。2009年6月利拉鲁肽在欧盟获准上市，2010年1月在日本上市，2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗成人2型糖尿病。利拉鲁肽独特的药理学作用使其在糖尿病治疗中具有广阔的前景。

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