他汀类药物非调脂作用及其机制(续9-2)

李建军

5 改善心肌重构

他汀类药物可通过下调血管紧张素(ANG)Ⅱ受体-1，抑制ANGⅡ介导的心肌肥厚和纤维化，并能阻断包括下调RHO家族小GTP结合蛋白活性在内、并与心肌肥厚相关的多种细胞内信号通路［9］。另外他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化。一方面，他汀类药物直接抑制Ⅰ型、Ⅲ型胶原合成及其mRNA的表达;另一方面，他汀类药物通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构。

6 阻断神经内分泌的过度激活

在起搏器介导的兔心力衰竭模型的实验中观察到，他汀能显著降低肾交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，改善心率变异性，调节交感神经张力和自主神经功能［1］。另有研究证实，他汀具有影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)的多效性作用，可通过降低ANG转换酶的活性和心肌细胞中的ANGⅡ的水平来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚。

7 对凝血系统的影响

他汀类药物可抑制凝血系统的多个环节，促进纤溶、抑制血小板，减少血栓的发生［7，9］。已证实 NO 可以减轻白细胞的激活和抑制血小板聚集，而他汀类药物则间接通过增加内皮NO的产生和生物利用来抑制血小板的聚集，并且不依赖于血浆胆固醇的水平。他汀类药物除了抗血小板的作用以外还通过影响疑血系统发挥着抗血栓形成的作用。组织因子(TF)存在于巨噬细胞、内皮细胞和人动脉粥样硬化斑块的平滑肌细胞，是外源性凝血系统的启动因子。研究显示，他汀类药物可减少人类培养单核—巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，且表现为剂量相关性。BOURCIER等发现，他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，从而调节纤溶平衡，促使斑块破裂时纤溶而减少血栓的形成。

8 刺激内皮祖细胞的分化

他汀类药物可通过提高eNOS生物活性改善内皮祖细胞(EPCs)的募集和动员，促进新生血管的生成。他汀类药物动员EPCs呈现剂量依赖性。但目前为止他汀类药物影响EPCs分化和改善祖细胞功能的具体机制尚未明确，有待于进一步研究。

9 他汀类药物在临床上应用的新探索

众所周知，他汀类药物可以明显降低冠心病的发生率和死亡率，在动脉粥样硬化性疾病的一级和二级预防中起着重要的作用，是当今冠心病治疗最有效的药物之一。随着他汀类药物的多效性概念的发现和证实，人们探索他汀类药物在临床上应用新的适应证之热情方兴为艾。

10 他汀类药物治疗肺动脉高压

他汀类药物的抗炎、抗增殖、抑制微血栓及促进内皮细胞NO表达的作用可能对肺动脉高压的治疗有效［9］。NISHIMURA等用辛伐他汀治疗严重肺动脉高压的大鼠，结果显示辛伐他汀组大鼠肺动脉压力、右心室肥厚、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度呈进行性下降。KAO等新近的研究共入选12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压患者，在常规治疗基础上给予辛伐他汀，随访1～3年，共死亡4例，存活12例，绝大多数患者6分钟步行试验步行距离增加，右心室压力下降，心排量增加，提示他汀类药物在肺动脉高压治疗领域有一定应用前景。

11 他汀类药物治疗心力衰竭

充血性心衰治疗的基石是阻断神经内分泌失调，而他汀类药物通过抗炎、改善内皮功能、减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用［1］。虽然早期没有大规模的临床试验评价他汀类药物对心力衰竭的疗效，但一些回顾性分析结果显示，他汀类药物对心力衰竭可能有益。4S试验及ELITE-Ⅱ研究均表明接受他汀类药物治疗的心力衰竭患者，其死亡率均较非他汀组显著降低。PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭病人中有134例(12%)服用他汀类药物，经过平均15个月随访，他汀类药物组病人死亡危险降低42%。校正年龄、性别、糖尿病、吸烟、心力衰竭病因、射血分数及心功能分级等因素后，他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62%。回顾性的分析VAL-HEFT研究入选的5010例心力衰竭患者，发现其中1602例使用他汀类药物治疗，随访第二年时与未使用者相比，使用他汀类药物的病人死亡率明显降低。上述研究均显示慢性心衰患者可以从他汀类药物治疗中获益，但由于这些研究均不是针对他汀类药物设计的，且为回顾性研究，故其可信程度大打折扣。最近公布的3项瑞舒伐他汀前瞻性研究让人质疑他汀类药物对心力衰竭治疗的疗效。UNIVERSE研究共入选了87例心功能Ⅱ或Ⅲ级的缺血性或非缺血性心衰患者，这些患者被随机给予瑞舒伐他汀40mg/天或安慰剂治疗。随访6个月后发现，两组间在左心室射血分数、左心室容积、炎症标记物等方面并无显著差异。新近公布的瑞舒伐他汀心力衰竭研究(CORONA)是在缺血性心力衰竭患者中进行的一项大规模、多中心、随机、安慰剂对照的临床试验。该研究入选了5011例慢性收缩性心力衰竭患者，随机分为瑞舒伐他汀组(10mg/天)和安慰剂组，平均随访32.8个月。主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死或脑卒中等联合终点。次要终点包括全因死亡、任何冠脉事件、因不稳定性心绞痛或心衰加重住院等。结果发现，尽管瑞舒伐他汀治疗可减少慢性缺血性心衰患者因心血管事件而住院的次数，但两组间在主要联合终点上并无显著性差异。对于瑞舒伐他汀在主要联合终点上的阴性结果，研究者认为，可能与该研究入选的患者有严重的动脉粥样硬化或心肌病变而他汀类药物已不能逆转有关。最近发布的GISSI-HF同样得出了类似的阴性结果。目前，临床上将他汀类药物应用于慢性心衰患者仍持谨慎态度。此外，有研究表明，他汀类药物对心衰患者还可能存在潜在的不利影响:他汀类药物可抑制甲羟戊酸-异戊二稀合成途径，而使辅酶Q10合成减少，因此可能影响线粒体功能，损伤患者心肌和骨骼肌功能。因此，有学者推荐，接受他汀类药物治疗的慢性心衰患者，可考虑同时服用辅酶Q10，以防止他汀类药物所产生的不良反应。另外在慢性心衰时，内毒素(细菌脂多糖)增加，并刺激炎性细胞因子产生增多，而血浆中富含胆固醇或甘油三酯的脂蛋白可能具有凝固或中和内毒素的作用。因此有人推测，由于他汀类药物的调脂作用减少了血浆脂蛋白水平，从而可增加内毒素的作用［3］。这就有可能导致炎性细胞因子水平升高，从而对慢性心衰的预后产生不利的影响。将他汀类药物应用于治疗慢性充血性心力衰竭，不仅具有以上所提到的顾虑，将患者的胆固醇水平降至何种程度也是尚待解决的问题，这也将大大阻碍了他汀类药物在心衰治疗中的应用。为了明确这种治疗措施的利弊，亟需更多大规模前瞻性随机对照临床研究。只有这类临床试验的结果才能最终明确对慢性心衰病人是否应给予他汀类药物治疗。

12 他汀类药物治疗主动脉瓣狭窄

主动脉瓣狭窄(AS)的常见原因为年龄依赖性的退行性变，其组织学特征和易患因素与动脉粥样硬化类似，因此推测他汀类药物可能对其治疗有效［9］。既往的一些回顾性研究提示他汀类药物可能延缓疾病的进程并且减少手术的需要。另外前瞻性的RAAVE研究也证明他汀类药物对主动脉瓣狭窄治疗有效，但该研究为非随机化研究，而已经结束的随机、双盲的SALTIRE研究(共入选155例患者)的结果则提示是他汀类药物对延缓主动脉瓣狭窄的进程没有作用。目前正在进行的二项大规模的前瞻性研究:SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)和ASTRONOMER(Aortic Stenosis Progression Observation:Measuring Effects of Rosuvastatin)将有助于阐明他汀类药物是否有助于治疗主动脉瓣狭窄。