中药药物警戒初探

梁丽娟，赵奎君（首都医科大学附属北京友谊医院，北京市100050）

1 药物警戒定义与中药药物警戒理论

药物警戒（Pharmacovigilance）的概念于1974年在法国问世，但当时并没有给出明确的定义。30多年来，其概念与内涵随着药品监管的迅速发展有了深刻的演变。1992年，法国药物流行病学家Begaud正式给出药物警戒的明确释义：防止和监测药物不良反应的所有方法，不应仅仅限于针对上市后的药品，应该包括上市前的临床试验，甚至于临床前试验研究阶段。药物警戒可以借用药物流行病学的方法，在实验室里进行或使用动物模型，去探索和确定不良反应的机制。对不良反应准确归因的目的有助于决策，包括临床上确定合理的治疗方案，药物管理机构可据此确定是否许可药物上市，并对上市后的安全性采取相应控制措施。这一定义说明药物警戒贯穿于药物研发过程的始终，即从新药的研究设计就开始着手。2002年，WHO出版的《药物警戒的重要性：药物安全性监测》[1]一书中进一步完善了药物警戒的定义：发现、评价、认识和预防药物不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。药物警戒的范围已从一般化学药品扩展到生物制品、疫苗、血液制品、天然药物和医疗器械等。

相对于当时各国普遍采用的药物不良反应监测而言，药物警戒的创新之处主要体现在更科学的表述，即药物警戒比较多的强调药物不良反应的发现、评价、理解和防范，而不仅仅是药物不良反应信息的监测。药物警戒较传统的药物不良反应监测内涵和外延更为广泛，其最终目的是通过对药品安全性的监测，综合评价药物的风险效益，提高临床合理用药水平，以达到保障公众用药安全、有效的目的。

随着全球对草药及其产品使用的不断增加，在整个药物警戒体系内增加对草药的监测也变得越来越重要。祖国传统医药学历来重视药物毒性和用药安全，传统药物警戒思想是伴随着人们对中药毒性的认识而产生的。古代本草医籍中蕴含着大量与安全用药相关的论述，主要包括服药禁忌、配伍和炮制等减毒方法、有毒中药的剂量控制原则、中药毒性分级以及中毒解救等内容。结合药物警戒概念，有学者讨论了我国传统医学中有关于药物安全性的论述，认为中医药学很早就对药物警戒中的部分内容有相当丰富的论述。中医用药历来非常重视安全性问题，主要表现在用药方法和禁忌两方面。用药方法方面主要表现为从给药途径、药物炮制、药物制剂、服药方法、用药剂量和用药疗程等涉及安全性问题的理论和界定；用药禁忌方面主要表现在关于配伍、妊娠用药、症候、服药饮食禁忌等方面明晰的基本理论。这些我国传统药物警戒理论对于现代药物警戒而言是有益补充，具有一定的现实意义。

2 中药药物警戒工作的主要内容

由于我国中药药物警戒及相关工作尚处于起步阶段，其工作基础相对薄弱，在工作实践和法律法规等诸方面都处于不断地探索中。因此，在发展和完善中药药物警戒工作中应该注意以下几点：

2.1 加强有毒中药的监管和控制

长期以来，人们总是习惯地认为中药纯天然、药性平和、服用安全，然而早在《神农本草经》中就有记载：“药有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、热、温、凉四气及有毒无毒之分”，明确了中药是有毒性的。国务院《医疗用毒性药品管理办法》中公布的28种毒性中药材有：砒石（红砒、白砒）、砒霜、水银、生马前子、生川乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、红娘虫、清娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、闹洋花、生天仙子、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄；并且已三令五申毒剧中药由专人、专账、专柜保管，各药店不准随便销售。医院应每年对这些药进行盘点，清理账目，对超过效期的药物应按规定上报销毁。在调剂工作中规定双人复核、双人签字才可发药，同时重视处方的脚注；制剂配料时必须有药监部门监督，称量中达到丝毫不差。之所以这样做，是因为医师或药师在忙乱中或身体状态不好的情况下可能存在疏忽，双人复核能有效防止错误的发生。

2.2 严格控制有毒中药的用量

对有毒性中药应严格控制用量，从低剂量开始，根据病情需要逐渐增加，中病即止[2]。如，内服的大戟、甘遂、芫花、巴豆、千金子、牵牛子、马钱子等；外用的雄黄、砒石、轻粉、铅丹、斑蝥等。2010年版《中国药典》收录的生川乌有大毒，一般炮制后使用，内服宜慎，制川乌一般用量为1.5～3 g，宜久煎；马钱子含有剧毒的士的宁碱，入丸散每次0.06～0.3 g，均须炮制后用，煎服以不超过1.0 g为度；含马兜铃酸的广防己、青木香、寻骨风、天仙藤、朱砂莲等中药可引起肾损害。

2.3 防止中药慢性蓄积中毒

很多人认为中药无毒，可长期服用。殊不知中医对同一病证的治疗讲究守法而不守方，即并非一味方剂一成不变地长期服用，而是要求对证调整。部分中药服用时间过久，可出现依赖性和蓄积中毒。如近年来，牛黄解毒片不良反应或事件发生有上升趋势，主要是长期服用由其中雄黄引起的慢性砷中毒症状，主要表现为重症药疹或固定药疹、过敏性休克、肝损害和成瘾性等[3]。对于毒副作用较小的中药也不可随意长期或大量服用。如甘草，用量过大或久服后，可出现肝毒性[4]；人参在长期或大量服用后，可出现口鼻出血、烦躁不安等；长期服壮骨关节丸可产生肝毒性[5]，周昆等[6]对方中可能致肝毒性的药材进行了筛选，发现壮骨关节丸中乳香、没药引起碱性磷酸酶（ALP）升高、肝脏肿大，补骨脂也可导致轻度肝肿大；天王补心丹、朱砂安神丸、安宫牛黄丸、至宝丹中都含有朱砂，长期服用可引起慢性汞中毒；黄药子有肝毒性[7]，连续用1个月以上者可造成中毒性肝炎[8]；长期用番泻叶可导致低钠血症，还能产生依赖性，用量过大可发生恶心、呕吐、腹痛等副作用[9]。可见，中药毒副作用是相对的，即使药性平和的中药，在高剂量或长期使用时也会产生毒副作用。

2.4 联合使用中成药时应注意配伍禁忌

由于中药成分复杂，与其他药物合用可出现不良相互作用，或者因配伍不当而出现色泽变化、微粒或沉淀等。中药配伍应用是中医用药的主要形式，中药讲究君、臣、佐、使的配伍原则，配伍得当，可使其相互协调、增强疗效、降低毒性。古代医家总结出“十八反”、“十九畏”和“相须、相使、相畏、相杀、相反”等中药配伍理论指导中药临床合理使用，可减少毒性、增强疗效。然而，几种中成药联合使用时，药物配伍禁忌问题往往被忽视，有可能产生毒性或降低药物疗效，贻误病情，值得引起临床重视。如，在治疗痈肿瘰疬溃疡类中成药和常用的止咳化痰药（川贝枇杷糖浆、羚羊清肺丸、通宣理肺丸、复方鲜竹沥液）中，多数含有“半、蒌、贝、蔹、及”，而治疗风湿寒痛的中成药（大活络丸、尪痹颗粒、祛风止痛胶囊、强力天麻杜仲胶囊等）中大多数含有乌头类药物，因此若患者同时存在这两种疾病，在联合用药时要注意配伍禁忌。

此外，由于中成药中大部分都含有甘草，因此必须注意中成药中是否含“藻、戟、遂、芫”类药物。如，临床常用中成药祛痰止咳颗粒含有甘遂，若与橘红痰咳颗粒、通宣理肺丸、镇咳宁胶囊等含甘草的中成药联用也属“十八反”禁忌。

在必须联合使用多种中成药时，最好将服药时间间隔2 h以上或遵医嘱或暂停某些药物。

2.5 注意中药的生殖毒性

近年来，人们对中药的遗传毒性、生殖毒性进行了大量的研究，为中药在妊娠期的安全应用提供了一定的科学依据。据文献报道，一些常用中药药味在动物实验中显示出遗传毒性、生殖毒性。如，常用保胎药杜仲的水煎提取物在Ames试验、染色体畸变试验和微核试验中均为阳性，提示其具有致基因突变和染色体畸变作用[10]。蒲黄可致流产、致死胎、致畸[11]。银杏总黄酮苷致染色体突变可疑阳性[12]。为探讨长期咀嚼槟榔对机体的遗传毒性，臧雪冰等[13]通过体内致突变实验证明槟榔能通过睾丸屏障影响小鼠的精子发育过程，对小鼠的生殖细胞有一定的遗传毒性。高剂量使用白芍总苷，当大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育有胚胎毒效应[14]。红花、蒙古黄芪、熟地、当归的水提液也有致染色体突变作用。为保障妊娠期中药用药安全，应对含有这些药味的中药和中成药进行合理有效的安全性评价。

2.6 严格执行中药炮制规程

中药通过炮制，不仅可降低或消除药物的毒副作用，保证用药安全，还可使有毒中药在中医理论指导下实现辨证用药最佳化，进而提高临床疗效。白芥子中含有的白芥子苷在芥子酶的作用下水解为白芥子油而发挥生物活性，白芥子油有刺鼻的辛辣味及对皮肤、黏膜和胃肠道的刺激作用，因此，为防止白芥子苷酶解，可通过清炒方法破坏芥子酶，保存其有效成分白芥子苷[15]；苍耳子毒性成分可能与其毒性蛋白质或苍耳苷及生物碱有关，药用必须炒至焦黄，使脂肪中所含蛋白变性，凝固在细胞中不易溶出，进而达到去毒的目的[16]。一些有毒中药如马钱子、乌头、半夏、天南星等，如果不按照炮制规范进行炮制，有毒成分难以完全除去，就会引起中毒[17]。对有毒又有效的成分，可通过促进成分转化或适当控制摄入剂量，实现减毒增效目的，如川乌等毒效部分经过炮制使乌头双酯型生物碱转化为氨基醇类生物碱，实现了有毒中药的小毒或无毒化。

2.7 正确使用中药品种

我国中药资源丰富、品种繁多，但由于历史原因，同名异物、同物异名现象普遍，易造成品种和基源混乱。不同产地、科属的中药其化学成分、生物活性和毒性均不同，如果不加区别地应用，极易产生毒副作用。中药来源不同，不仅所含化学成分及药效有异，且毒性强弱也不相同。因此，在使用中药过程中，正确鉴定中药品种来源至关重要。如木通、川木通和关木通，木通来源于木通科植物或其同属植物三叶木通、白木通的干燥藤茎，主含木通皂苷，有利尿作用，无肾毒性；川木通为毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎，主产于四川、贵州和湖南等地，毒副作用很小；而关木通（2010年版《中国药典》已删除该药）为马兜铃科植物，主产于东北三省，其内含有马兜铃酸A、B、D及其衍生物，可损伤肾小管和间质，长期服用可致肾功能衰竭而死亡。又如防己也有广防己和汉防己之分，其中广防己为马兜铃科植物，含有马兜铃酸，具有较强的肾毒性；汉防己又名粉防己、石蟾蜍，为防己科植物，含粉防己碱和去甲防己碱等多种生物碱，无肾毒性。

2.8 规范中成药药品说明书中药物警戒相关项的表述

中成药药品说明书中药物警戒的表述存在内容简单、概念模糊、项目不全的情况。中药的“药物不良反应”项应包括使用该药过程中可能出现的所有相关不良反应，如不良反应的表现部位、药理毒理作用、作用机制和针对不良反应的具体保护措施，必要时注明发生频率；若是严重或不可逆的不良反应，还应特别注明。“禁忌”项须注明禁忌范围，如不宜服用的原疾病、症状、合并症、既往史、家族史、体质等；根据处方组成，按中医药理论属于妊娠禁忌、饮食禁忌或其他禁忌事宜。“注意”项包括该药使用过程中应当注意的各种事情，如对老、幼、孕产、哺乳期患者的特殊要求，对临床检查指标的影响，药物相互作用，伴有哪些疾病需慎用，以及对饮食、睡眠的影响；不便纳入其他项目而又必须让医师、患者知道的各种内容等。

目前，中成药说明书中有关不良反应、禁忌项下，“尚不明确”占了较大比例，这势必给用药安全带来巨大隐患。如，治疗鼻炎的辛芳鼻炎胶囊和鼻渊舒口服液中都含有苍耳子，文献中有苍耳子致血小板减少性紫癜、多脏器损害、慢性中毒导致心肌损害和肝功能损害等报道[18]，在《中国药典临床用药须知（2010年版）》注意事项下提示不宜过量、长期应用，但说明书中“药物不良反应”和“注意”项下都未给予相应提示。又如，牛黄解毒片使用说明书上并没有注明药物不良反应，也缺乏安全性问题警示语，甚至未注明疗程，仅在“禁忌”中注明孕妇禁用，很多患者在服用此药时往往随意增加药量、延长用药时间。不合理用药成为导致牛黄解毒片出现安全性问题的主要原因。这就要求药品生产企业应主动担负起修订药品说明书的责任，药品监督管理部门也应承担起监管的义务。

3 结语

药物警戒是在用药之前就开始考虑整个用药过程中药物安全性的问题，并在用药过程中密切观察药物反应，随时作出判断，进行处理；是一种事前监管，防患于未然，或将伤害降到最低的一种管理。药物警戒在某种程度上实现了药物不良反应报告的最终目的——用药过程安全、有效、合理。

影响中药药物警戒的因素很多。正视中药不良反应的客观性，研究中药从源头的种植、采集、加工炮制到生产、质量监控、上市后监管，以及合理的临床应用全过程，了解中药药性、功效与不良反应的平衡性，尤其加强对非处方药的监测，这样才能真正做好中药药物警戒工作。

此外，还应加强药物警戒的宣传和药师在药物警戒中的作用[19]。药物警戒技术监督部门应对医师、药师和护理人员进行培训，提高其对药物警戒工作重要意义的认识，及时掌握药物警戒信息并应用于患者教育和整个医疗护理工作中。

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