2010年美国食品与药品管理局批准的新分子实体药物研究概况

于中华，赵志刚（1.河北廊坊市人民医院药剂科，廊坊市 065000；.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京市 100050）

新分子实体（New molecular entity，NME）是指具有某种生物活性的化学结构，由于其具有活性不强、选择性低、吸收性差或毒性较大等缺点，不能直接药用，但通过对其进行结构变换和修饰，可得到具有优良药理作用的新分子实体药物（NMEs）。在每年批准上市的新药中，NMEs都占有很大比例。通过对美国食品与药品管理局（FDA）官方网站公布的研究结果、Pubmed数据库信息、国内杂志报道提取的资料和文献进行统计、分析得知，2010年FDA共批准了11种NMEs，按药理作用分为心血管系统药物（2种）、内分泌代谢药物（2种）、生殖系统药物（2种）、抗肿瘤药物（2种）、神经系统药物（1种）、精神类药物（1种）、抗感染药物（1种）。现分别对这些NMEs的专利名、通用名、适应证等相关信息简要介绍如下。

1 心血管系统药物

1.1 聚多卡醇注射剂（商品名:Asclera）

由德国Chemische Fabrik Kreussler＆Co.公司生产的聚多卡醇注射剂[1]（商品名:Asclera）于2010年3月30日被美国FDA批准上市。聚多卡醇是一种非离子去垢剂（硬化剂），适用于治疗无并发症的直径≤1mm的静脉曲张（蜘蛛网形静脉）和下肢无并发症的直径1～3mm的静脉曲张，但目前尚未在直径＞3mm的静脉曲张中进行研究。聚多卡醇作为一种硬化剂，直接向患部注射用药，由此损害血管的细胞衬层，使之发生纤维化并萎陷，最终被结缔组织所替代而产生治疗作用[2]。其最常见的不良反应是注射部位的轻度局部反应。已知其对聚多卡醇过敏和急性血栓栓塞患者禁忌使用。

1.2 达比加群酯胶囊（商品名:Pradaxa）

由德国勃林格殷格翰制药公司生产的达比加群酯胶囊[3]（商品名:Pradaxa）于2010年10月19日被美国FDA批准上市；而欧洲药品评价局（EMEA）已于2008年3月18日批准在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。其口服经胃肠道吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，而后结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。目前，达比加群酯主要适应证为关节置换术后静脉血栓栓塞症（VIE）形成的预防[4]，其他适应证包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成等血管事件的预防。本品常见不良反应有恶心、呕吐及胃炎样症状。需提醒的是，与其他抗凝血类药物一样，达比加群酯用于抗凝血治疗过程中同样会出现出血现象，尤其在高剂量使用时以及在老年患者的使用中，出血发生率更高；有活动性及病理性出血患者禁忌使用。

2 内分泌代谢药物

2.1 利拉鲁肽注射剂（商品名:Victoza）

由丹麦诺和诺德公司生产的利拉鲁肽注射剂[5]（商品名:Victoza）于2010年1月25日被美国FDA批准用于部分成年患者2型糖尿病的治疗；EMEA已于2009年6月30日批准上市。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动药，其生理作用是刺激胰岛B细胞分化和增生，促进胰岛素分泌，同时抑制高血糖素分泌[6]，减慢胃排空和抑制食欲。但不用作1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。研究[7]显示，利拉鲁肽单独应用或与其他降血糖类药物联合应用，均能减轻2型糖尿病患者的体重。与胰岛素的联合应用尚未进行研究。本品常见不良反应有头痛、恶心、腹泻。需注意的是，利拉鲁肽与其他降血糖类药物相比能导致更多胰腺炎病例，故有胰腺炎史患者慎用。另外，利拉鲁肽与某些磺酰脲类药物（如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等）联合应用时可能发生低糖血症。需提醒的是，有甲状腺髓样癌（MTC）或有2型多发性内分泌肿瘤综合征患者禁止使用[8]。

2.2 替莫瑞林注射剂（商品名:Egrifta）

由加拿大恒生生物药业集团发展有限公司生产的替莫瑞林注射剂[9]（商品名:Egrifta）于2010年11月10日被美国FDA批准上市。该药是一类人生长激素释放因子（GRF）类似物，通过诱导内源性生长激素（GH）的释放来发挥治疗作用，适用于有脂肪代谢障碍的人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）感染者用来减少过量腹部脂肪。在816例伴随脂肪代谢障碍和腹部脂肪过量的成年HIV感染患者中，通过临床试验证实了替莫瑞林可减少过量腹部脂肪的治疗效果。本品常见不良反应有注射部位的局部反应、肢体疼痛、外周水肿及全身超敏反应。需提醒的是，恶性病患者应是在不活动期和在完成原有治疗后才能应用该药进行治疗；使用该药的患者如有持续胰岛素样生长因子1（IGF-1）升高应考虑停止使用；与细胞色素酶P450代谢药物同时使用时会降低替莫瑞林的疗效。

3 生殖系统药物

3.1 地诺孕素和戊酸雌二醇酯复方片剂（商品名:Natazia）

由德国拜耳医药保健有限公司生产的口服避孕药地诺孕素和戊酸雌二醇酯复方片剂[10]（商品名:Natazia）于2010年5月6日被美国FDA批准上市，其中地诺孕素为NME。本品含2种女性激素，即孕激素（地诺孕素）和雌激素（戊酸雌二醇）。在北美和欧洲开展的2项多中心Ⅲ期临床试验对本品作为口服避孕药的安全性和有效性进行了评估。试验共纳入1867例女性，观察了近30000个为期28 d的治疗周期。2项结果均证实了本品的有效性。同时其也是首个在美国上市的四相（Four-phasic）口服避孕药（四相是指在28 d治疗周期内口服孕激素和雌激素的4次不同剂量）。本品常见不良反应有头痛、不规则子宫出血、乳腺胀痛、恶心、呕吐、痤疮和体重增加。需提醒的是，有血栓形成事件，若行大手术则至少在前4周和后2周内不能使用。另外，其对血糖、血脂均有影响；对患高血压等心脑血管疾病的妇女禁忌使用；与细胞色素氧化酶CYP3A4诱导剂（如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等）联合应用时可能降低避孕疗效；建议服药期间不要吸烟。

3.2 醋酸乌力司他片剂（商品名:Ella）

由法国HRA Pharma公司生产的醋酸乌力司他片剂[11]（商品名:Ella）于2010年8月13日被美国FDA批准上市；EMEA已于2009年5月15日率先批准上市[8]。该药是一种单一活性甾体组分，为孕激素激动药/拮抗药，其作用是抑制或延迟排卵，应用于紧急避孕。在避孕工具失败或无保护性交后120 h（5 d）内服用此药可预防妊娠，但不能作为常规避孕使用。本品常见不良反应有头痛、腹痛、恶心、痛经、疲劳和眩晕。需提醒的是，服用该药后有引起异位妊娠（宫外孕）的风险。此外，与CYP3A4诱导剂联合应用时可能降低该制剂的有效性；对女性月经周期有影响；哺乳期妇女不宜使用。

4 抗肿瘤药物

4.1 卡巴他赛注射剂（商品名:Jevtana）

由法国赛诺菲-安万特公司生产的卡巴他赛注射剂[12]（商品名:Jevtana）于2010年6月17日被美国FDA批准上市。卡巴他赛是用红豆杉萃取的前体物质经过半合成而制备的一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类微管蛋白抑制剂，适用于与泼尼松联合应用治疗难治性的转移性前列腺癌。本品常见不良反应有贫血、血尿、周围神经病变、呼吸困难、关节痛和脱发。需提醒的是，该药可导致中性粒细胞减少、肾功能衰竭、严重过敏及胃肠道反应，在≥65岁的患者中更易发生上述不良反应；妊娠妇女在使用时可能会引起胚胎损害；对本品及聚山梨酯-80有严重过敏史患者禁忌使用；注意正在使用CYP3A4诱导剂或抑制剂的患者应谨慎使用本品[13]。

4.2 甲磺酸艾日布林注射剂（商品名:Halaven）

由日本卫材制药有限公司生产的甲磺酸艾日布林注射剂[14]（商品名:Halaven）于2010年11月15日被美国FDA批准上市。该药是从海洋黑色生物海绵中提取的HalichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质，属于微管蛋白抑制剂。该药主要是通过抑制微管蛋白及肿瘤细胞生长而发挥治疗作用，适用于既往接受过至少2种化疗方案（蒽环类／紫杉烷类）治疗的转移性乳腺癌的治疗。本品常见的不良反应主要有中性粒细胞减少、虚弱、脱发、周围神经病变、恶心和便秘等。需提醒的是，有充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常的患者在使用时须密切监测心电图，有先天性长QT综合征的患者应避免使用；对肝、肾功能不佳患者建议采用较低起始量；对胎儿生长发育会造成危害。

5 神经系统药物

由瑞士诺华公司生产的芬戈莫德片剂[15]（商品名:Gilenya）于2010年9月22日被美国FDA批准上市；EMEA于2010年4月3日授权其为孤儿药。该药是美国第1个被批准用于复发型多发性硬化症（Ms）的口服药物，为鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，治疗Ms的作用机制尚不清楚。该药物的治疗效果、安全性和耐受性在超过2600例患者参与的临床研究中得到确认。本品常见不良反应有头痛、咳嗽、腹泻以及肝功能异常。需提醒的是，在首次服用该药后需谨慎观察可能发生的严重不良反应；使用本品后个别患者会出现心动过缓症状，且该症状通常在接受治疗1个月后消退；因可能发生影响视力的黄斑水肿症状，有糖尿病或葡萄膜炎史的患者在选用时应注意；服用该药有增大患者严重感染的风险。另外，孕妇不宜使用（对胎儿生长发育有影响）；本品禁忌与酮康唑联合应用[16]。

6 精神类药物

由日本住友制药株式会社生产的盐酸鲁拉西酮片剂[17]（商品名:Latuda）于2010年10月28日被美国FDA批准上市。该药物是一种非典型抗精神病药物，适用于精神分裂症的治疗。其在4项为期6周的成年精神分裂患者的对照研究中确定了疗效[18]。本品常见不良反应有白细胞及中性粒细胞下降、嗜睡、静坐不能、恶心、帕金森综合征和焦虑等[19]。需提醒的是，与痴呆症相关的老年精神病患者在使用该制剂时会增加其死亡率（如中风、短暂性缺血发作）。注意事项中提到，服用本品会出现与其他非典型抗精神病药物类似的不良症状，如神经阻滞恶性综合征、迟发性运动障碍、代谢变化（高糖血症、血脂异常和体重增加）等；与细胞色素酶制剂联合应用时会影响本品的治疗效果[19]。

7 抗感染药物

由日本武田制药和森林实验室合作生产的头孢洛林酯注射剂[20]（商品名:Teflaro）于2010年10月29日被美国FDA批准上市。该药系新型N-磷酰基前药，其化合物为单醋酸盐，为第5代半合成广谱β-内酰胺类头孢菌素类抗菌药物，适用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）、社区获得性细菌性肺炎（CABP），包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。在4项Ⅲ期临床试验（CABP试验和ABSSSI试验各2项）中对该药物的安全性和效果作了评估，结果显示其效果可与万古霉素联合氨曲南匹敌[21]。其作用机制主要是通过结合介导青霉素结合蛋白（PBPs）干扰细菌的细胞壁合成，因对金黄色葡萄球菌PBP2a和肺炎链球菌PBP2x具有较高的亲和效应，从而起到了理想的杀菌作用。本品常见不良反应有腹泻、恶心、皮疹。已知对β-内酰胺类抗菌药物过敏的患者谨慎使用。

8 结语

2010年经美国FDA批准的NMEs不多，较2007年（16个）、2008年（21个）、2009年（17个）有所减少。其中芬戈莫德片剂是美国第1个用于一线治疗Ms的药物。2010年新批准的NMEs在治疗转移性肿瘤的抗肿瘤药物等方面较以前有所突破，无疑给国内新药研发、临床治疗提供了更多选择，其本身也体现了医学的进步。

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