中药抗心律失常作用机制的临床研究概况

辛 丽 侯文丽 王 黎 (吉林大学第一医院,吉林 长春 130021)

心律失常是指心脏的自律性异常或激动传导障碍导致心动过速、过缓,心律不齐或异位心律的一类病症,中医对其症状和治疗的描述散见于“心悸”、“怔忡”、“眩晕”、“疾脱脉”、“厥证”、“脱证”等证中〔1〕。随着科学的发展和技术的进步,中药抗心律失常的价值得到了世界范围的认可,通过对实验性心律失常的大量研究,发现了不少抗心律失常的有效成分、单方。

1 生物碱类抗心律失常的药效学研究

1.1 粉防己碱(Tetrandrine) 从防己科千金藤属植物粉防己的根块中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。粉防己碱是一种Ca2+拮抗剂,对抗心律失常作用机制与拮抗Ca2+内流有关,可以直接阻滞心室肌细胞 T-型和 L-型 Ca2+通道,延长动作电位时程(APD)及有效不应期(ERP)〔2,3〕。心肌缺血-再灌注可导致各种类型心律失常的发生,其中以室性心律失常(VA)最为常见,严重的VA可导致患者迅速死亡。有实验表明,粉防己碱可明显减少再灌注心律失常发生率。说明粉防己碱可防止缺血-再灌注VA的发生。粉防己碱抗缺血-再灌注心律失常发生的机制可能与增加过氧化物歧化酶活性,减少自由基生成和抑制心肌细胞钙超载有关,从而稳定心肌细胞内环境和心肌电生理特性,减少心律失常发生〔4〕。

1.2 甲基莲心碱(neferine,Nef) 从睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟种子的绿色胚芽中提取出的一种苄基异喹啉类生物碱,采用全细胞膜片钳技术记录Nef对培养大鼠心室肌细胞钠电流(INa)及豚鼠心室肌细胞动作电位、INa、L-型钙电流及稳态外向 K+电流的影响,发现Nef有钠、L-型钙通道阻滞作用并抑制稳态外向K+电流〔5〕。Guo等〔6〕用犬心程控刺激电药理学模型发现Nef可抗缺血性快速VA。表明Nef广泛的抗心律失常作用的机制与其非特异性地阻滞离子通道有关。

1.3 小檗碱(berberine,BER) 俗名黄连素,从黄连、黄柏或三棵针等中药中提取的一种喹啉类生物碱,BER可以延长APD及ERP。其抗心律失常的机制与阻滞延迟电流钾电流(IK1)有关〔7〕。彭司勋等〔8〕合成了具有抗心律失常作用的P-对氯苄基四氢BER系列化合物(CPU86017),发现它有C及N两个手性中心,提示其不同的光学对映体对心血管受体及离子通道具有选择性作用。CPU86017由于具有-O-O-与苯环桥状连接,使活性及毒性均增大,对离子通道阻断作用亦增强,尤其具有明显的α-阻断作用及显著的钙通道阻断作用。张灿等合成了它的四个光学异构体(SR、SS、RS、RR)。它们的钙拮抗活性相当,无显著差别。其 α-受体阻断作用除SR外均降低,差别较大。毒性方面除SR外,其他三个异构体的急性毒性均降低。齐敏友等〔9〕研究上述光学异构体对甲状腺素致大鼠心肌病异常的基因改变并进行比较,发现其中SR比其他旋光异构体疗效好。胡陈等〔10〕研究CPU86017及RS异构体对异丙肾上腺素诱导的应激上调心肌内皮素受体的干预作用,发现抗心律失常与具有抑制ET受体的作用有关,RS干预ET系统的作用更明显。

1.4 小檗胺(Berbamine) 系从小檗科植物细叶小檗的根块中提取的一种双苄基喹啉生物碱,能延长ERP,降低自律性,延长心肌ERP而起到显著的抗心律失常作用。该药最大特点在于不仅抗心律失常范围广泛,而且兼有正性肌力(即没有减弱心肌收缩的副作用),可与洋地黄类起协同作用。其作用机理可能是抑制Ca2+,Na+通道,阻断组胺受体及扩张冠状动脉。Zhao等〔11〕在培养的家兔主动脉平滑肌上证实,小檗胺可抑制心肌细胞外钙内流,而不影响心肌细胞内钙释放,证实小檗胺有阻断电压依赖性Ca2+和受体依赖型钙通道的作用。

1.5 蝙蝠葛碱(Dauricine,Dau) 一种从防己科植物蝙蝠葛根茎中提纯的双苄基四氢异喹啉类生物碱,属L-型Ca2+阻滞剂,能防止细胞内钙超载,具有抗心律失常并对多种病理状况下心肌细胞损伤有保护作用〔12〕。早后除极(early aflerdepolarizations,EADs)是指心肌细胞在一定条件下由前一个动作电位触发所产生的又一次去极化过程,其所导致的触发活动和动作电位复极离散化程度的增加被认为是获得性长QT综合征(1ong QT syndrome,LQTs)的重要发生机制〔13〕,Dau可以延长APD和EADs电位时程,这与其阻滞 L-型Ca2+通道有关〔14〕。

1.6 苦参生物碱类 广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中,此类生物碱以苦参碱为代表,包括苦参碱(matrine,MT),氧化苦参碱(oxymatrine,OMT),槐果碱(sophocarpine,SC),氧化槐果碱(oxysophocarpine,OSC),槐胺碱(sophoramine,SA),槐定碱(sophoridine,SRI),苦豆碱(aloperine)。大量实验研究表明苦参碱类多种生物碱抗心律失常方面具有显著而肯定的作用。其结构均属于四环的喹诺里西啶生物碱(qu ino lizid ine),分子骨架可以看作是两个喹嗪啶环的杂体,结构非常相似〔15〕。MT阻断心室肌细胞快速延迟整流钾电流(IKr),研究结果发现长期给MT可降低右心室心肌组织的IKr,IKr主要在2期,3期早中时段发挥作用,在3期末和4期迅速衰减到0,所以阻滞IKr,主要延长的是ERP,这使异常冲动更多的落在了ERT,减少了心梗后快速心律失常的发生。MT对酸化条件及长期心肌缺血后心室肌细胞IKr仍表现出明显的抑制作用,表明其对心肌梗死后心律失常有效〔16〕。

1.7 去甲乌药碱(higenamine,HG) 乌头属在祖国传统医药中长期用作强心药物,HG是乌头根茎中分离出的一种生物碱,其化学名为1-对羟苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1-Phydroxybenzyl-1,2,3,4-tetrahy-droisoquinoline)〔17〕。已经公认 HG 通过刺激肾上腺素受体呈现影响变力和变时性的作用。其机制是使钠通道开放加速钠内流,促使细胞膜去极化,对缓慢型心律失常有治疗意义。

1.8 钩藤碱(Rhy) 系钩藤的主要有效活性成分之一,Rhy对心肌细胞钾通道有抑制作用,不但抑制瞬间外向K+电流,还抑制延迟整流K+电流,其对 L-型Ca2+通道也有明显抑制作用〔18〕。此外,关附甲素、木防己碱、宁心碱等都有较好的抗心律失常作用。

2 黄酮类抗心律失常的药效学研究

2.1 苦参总黄酮(kushen flavonoids,KS-Fs) 从苦参的根块中提得,约含0.3%。对氯仿及乌头碱等引起的心律失常有一定治疗作用,其作用机理系直接减慢心肌细胞的自发搏动频率所致。KS-Fs能降低氯仿诱发小鼠室颤的发生率,对抗乌头碱诱发的大鼠心律失常,明显提高豚鼠心脏哇巴因中毒的耐受量,表明KS-Fs为抗心律失常的有效成分。其作用机制可能与阻断 β2受体,阻止心肌细胞钠、钾通道有关〔19〕。

2.2 葛根素(puerariae isoflavones) 从中药葛根中分离出的一种异黄酮单体,其化名为4,4-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮,分子量为416,其可扩张冠状动脉,降低心肌耗氧量,增强心肌收缩力,使自律性降低,不应期延长,故在临床上有明显的抗心律失常作用〔20〕。不同浓度的葛根素均能延长豚鼠乳头肌细胞APD,并发现此作用是通过抑制外向整流K+电流完成的〔21〕。

2.3 广枣总黄酮(Total flavones of choerospondiasaxillaris(Roxb)burrt et hill,TFC) 广枣的有效成分,20 mg/kg TFC可使豚鼠心室肌动作电位的动作电位振幅(APA)降低,抑制心室肌细胞复极时钾离子外流,延长动作电位时程〔22〕。

3 皂苷类抗心律失常的药效学研究

3.1 三七总皂苷(panax notoginseng saponins,PNS) 三七为五加科植物,迄今已从三七的不同部位分离得到60余种单体皂苷类成分,其主要有效成分为PNS,主要含人参皂苷Rbl(约30%)、人参皂苷Rg1(约20%)、三七皂苷R1(约5%)和人参皂苷Re(约2.5%)。按照其结构特点,PNS分为两类:二醇皂苷(PDS)和三醇皂苷(PTS)。PTS能对抗多种化学物质诱发的动物心律失常,与胺碘酮相似。其可使豚鼠乳头肌细胞APD和ERP延长,且能抑制交感神经传出放电;可减慢心率、降低血压,是一个有潜在前景的抗心律失常药〔23〕。有研究表明用膜片钳记录方法观察 PNS对大鼠心肌细胞L-型Ca2+通道的作用,发现PNS抑制 L-型Ca2+通道,并呈剂量依赖关系〔24〕。

3.2 人参皂甙(ginsenosides) 由其中亲脂性的甾体基团和亲水性的侧支糖链两部分组成的。迄今已从人参中分离到40余种人参皂甙单体小分子。人参皂甙都属于三萜类皂甙,属达玛甾烷醇类结构,其结构大致相似,其母核都是由17个碳原子环绕的四环分子,区别在于其分子中糖链结构不同,也就是C3、C6位置上联接的不同糖苷分子,决定了不同人参皂甙单体分子类型,如Rh2与Rg3的区别仅仅是C3位置相差一个单糖基〔25〕。人参皂苷对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有明显保护作用。可能与其增强抗氧化酶活性,减少自由基对心肌的氧化损伤。纠正心肌缺血时脂肪酸(FFA)代谢紊乱,减少内源性血管活性物质内皮素(ET)及血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)释放,纠正前列腺素 I2/血栓烷素A2(PGI2/TXA2)失衡等机制有关〔26〕。

4 强心苷类抗心律失常的药效学研究

强心苷类的部分药理作用与抑制心肌组织外的细胞Na+-K+-ATP酶有关,通过抑制副交感传入神经的Na+-K+-ATP酶,最终使细胞内Ca2+水平提高,提高心脏和大血管压力感受器的敏感性,抑制性传入冲动的数量增加,进而使中枢神经系统下达的交感兴奋性减弱。此外,肾脏的Na+-K+-ATP酶受抑制,减少肾小管对钠的重吸收,增加钠向远曲小管的转移,导致肾素分泌减少。此类药物可明显提高射血分数,特别适用于伴有快速房颤、房扑或室上性心动过速的大心脏、低心排量的患者。其抗心律失常机制为延缓房室传导,有效减慢心室率,使心脏泵血功能得到保护。用于心房扑动,可减慢心室率并促使心房扑动转为窦性心律。这类物质包括洋地黄、夹竹桃、福寿草、羊角拗、铃兰、福寿草总苷、万年青苷、黄夹苷、羊角拗苷、铃兰毒苷冰凉花、蟾酥、罗布麻等,大都有洋地黄样作用。如去乙酰毛苷,通过延长房室结不应期,达到中断折返冲动、终止心动过速的目的。万年青苷能延长心肌绝对不应期,抑制心脏异位兴奋灶,其作用不亚于治疗室上性心动过速最有效的药物维拉帕米,福寿草总苷降低血流速度(Vmax)而降低APD,从而延长不应期〔27〕。除上述之外,还有香豆精类、萜类、挥发油类、普通酚类等有效成分,对心律失常模型都有拮抗作用。

5 粗提取物类抗心律失常的药效学研究

5.1 缬草提取物(Valeriana officinalis L.) 研究表明缬草提取物对L-型Ca2+通道具有浓度依赖性阻滞作用,可能通过抑制钙离子内流,减轻/防止钙超载等机制而对缺血心肌起到保护作用,对抗心律失常〔28〕。

5.2 丹参提取物(Salvia miltiorrhiza) 丹参系唇形科鼠尾草属植物丹参的干燥根和根茎。对丹参化学及药理学研究表明:丹参中的有效成分有两类,一类是脂溶性丹参酮类化合物,如丹参酮Ⅱ、隐丹参酮等;另一类是水溶性的丹参酚酸类成分,如丹参素、丹酚酸B等。丹参提取物对实验性心肌缺血有显著的保护作用,氯化钡恒速灌注以及静脉一次注入结果表明,可以显著增加导致大白鼠心律失常而致死的氯化钡剂量,以及提高动物的存活率〔29〕。丹参水溶性提取物有增强模型小鼠耐常压缺氧能力,并能明显抵抗垂体后叶素致实验性大鼠心肌缺血的发生率,对心律失常有拮抗作用〔30〕。还有实验表明丹参提取物对缺血-再灌注具有明显的心脏保护作用,低剂量可用于防治缺血性心脏病,对抗心律失常〔31〕。

5.3 麦冬注射液(Radix Ophiopogonis Injection) 麦冬是百合科(Liliaceae)多年生草本植物沿阶草属(Ophiopogon Ker Gawl)植物麦冬〔Ophiopogon japonicus(Lf)Ker Gawl〕的干燥块根。麦冬主要化学成分为甾体皂苷、高异黄酮类、多糖、氨基酸等。实验显示其能迅速使氯化钡导致的双向性心动过速的心律失常转为正常窦性心律,此结果与利多卡因抗氯化钡所致心律失常的作用相似,转率作用迅速但较短暂〔32〕。

5.4 甘松挥发油 甘松为败酱科甘松属植物,甘松挥发油是甘松有效浓缩成分,目前临床上广泛使用的稳心颗粒,其主要成分为甘松,而甘松挥发油为其提取成分,临床观察中发现稳心颗粒对心律失常有效,从电生理的角度初步探明了其对抗心律失常的机制,发现其可以抑制动作电位0期的上升速度,即对构成动作电位0期的快钠通道具有抑制作用,对快速复极相(1期)具有抑制瞬时外向钾电流〔33〕,而目前的研究证实其对动作电位2期平台期的I(Ca-L)亦具有浓度依赖性抑制作用,其对多个通道的共同作用延长了APD,ERP〔31〕。

新近有多篇报道证实了炙甘草、当归注射液、酸枣仁提取物等单味中药对多种动物实验性心律失常皆有明显对抗作用。

综上所述,抗心律失常药物的基本作用在于影响心肌细胞的离子通道,改变心肌的电生理活性,减少异位起搏细胞第4相除极作用的倾斜度,以此降低异位节律点的自律性,增加病变组织中0相的上升速度,以改善传导性能,增加房室间及心室的传导,并延长希氏-普肯野系统及心室肌的ERP。本文述及的抗心律失常中药及其单体的主要药效学作用表现在以下几个方面:(1)对心肌膜离子通道的影响:这是目前对抗心律失常中药作用研究最集中的热点,方法是应用膜片钳技术对离子通道生理学的研究,观察中药对心肌细胞膜上各种离子通道(Na+,K+,Ca2+通道)的作用,从而说明其对抗心律失用机制。①抑制钠通道,如苦参总碱、当归等以阻滞钠离子在除极时通过细胞膜。②慢通道阻滞剂即钙拮抗剂,如粉防己碱、小檗胺等。(2)延长APD及ERP。(3)对心肌细胞膜受体及酶类的影响:主要激动β-受体、儿茶酚胺和Na+-K+-ATP酶活性的研究,其中激活 β受体可提高窦房结的自律性,使心率加快,对缓慢性失常有治疗意义,如附子、细辛、丁香等含有HG的中药都可使 β受体兴奋而加快房室传导速度;而促进儿茶酚胺释放和抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶活性都与强心作用有关,如强心苷类。(4)对自主神经的影响:自主神经主要指交感神经和副交感神经,心脏神经功能失调可以引起各种心律失常。经研究发现其中含很多成分,尤其是皂苷类对自主神经功能具有调节作用。(5)对心肌基本特征的影响:主要讨论对心肌自律性、兴奋性、传导性、收缩性的作用。此外,亦有人认为抗心律失常中药的作用机制还与调节体内微量元素等有关。临床观察和动物实验都证明中药具有广泛而复杂的药理作用,其作用机制及相互关系仍需进一步研究。

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