三叉神经痛的分子发病机制的研究进展

吴饶平，熊 伟，高 云

(南昌大学1.医学院生理学教研室、2.附属口腔医院，江西南昌 330006)

三叉神经痛(trigeminal neuralgia，TN)是临床上发病率较高，对病人的生活质量影响较大的一种较难完全治愈的疾病。在美国，每100 000人中有27人患有三叉神经痛，其中女性的发病率是男性的两倍［1－2］。该病的特点通常为在三叉神经(即第五脑神经)分布区域发生单侧撕裂性或电击性阵痛，多累及三叉神经的第二、三分支。目前已明确，TN是一种慢性疼痛综合症，首选药物治疗。虽然治疗药物较多，但有效而副作用小的药很少，而且容易发生耐药［3－4］。因此我们有必要明确TN的病因和发病机制，以便为TN的治疗寻找到新的更有效的方法。随着分子生物学研究的进展，已经发现多种神经类物质和TN有着密切的联系。本文从分子学机制研究方面对三叉神经痛的研究进展作一综述如下:

1 降钙素基因相关肽

降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，主要在三叉神经节和背根神经节等部位的神经胞体内合成，以快速轴浆运输形式输送到中枢端和周围感觉神经末梢，广泛分布于脑内及与体表感觉有关的脊髓背角和初级传入纤维，如感觉神经元的胞体和末梢内，参与机体许多功能的调节［5］。

CGRP作为一种伤害性刺激的递质，在神经病理性疼痛的研究中引起研究者们的高度重视［6－7］。Fischer等［8］发现，咬合创伤可引起牙髓及牙周组织中的CGRP阳性纤维增多。同期，Xu等［9］用三叉神经眶下神经结扎术制备小鼠TN模型，术后发现CGRP和P物质(substance P，SP)表达逐渐升高，且明显高于对照组。近年，Wang等［10］用免疫组化、原位杂交证实CGRP、SP、前速激肽原A(preprotachykinin A，PPTA)在TN大鼠的三叉神经元上的表达较对照组上调，且镇痛剂得宝松可能通过作用于这类物质发挥镇痛作用。

目前研究认为，CGRP可与SP、强啡肽、甘丙肽和胆囊收缩素等多种神经肽共存。CGRP通过调节SP对疼痛信息的传递而产生作用［11］。其机制可能是促进SP向中枢释放和传递痛觉信息，导致阵发性剧烈疼痛的发生。CGRP还可以通过cAMP-PKA转导途径参与疼痛的发生，CGRP与受体特异性结合后，激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)，分解三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，产生环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，从而表现出多样的生物学作用。有报道CGRP对三叉神经节神经元和星形胶质细胞的激活具有重要作用，CGRP从三叉神经节神经元释放可以促进三叉神经节神经元CGRP的合成，并刺激星形胶质细胞NO和前炎症细胞因子释放［12］。目前有报道可以用CGRP选择性拮抗剂治疗偏头痛［13］，那么经过进一步的研究，CGRP选择性拮抗剂或许有可能成为治疗三叉神经痛的有效药物。

2 P物质

P物质(substance P，SP)是一种广泛存在于中枢和周围神经系统内的兴奋性神经递质或调质，由C类神经纤维释放，主要传导痛觉，参与伤害性信息的传递。Sun等［14］的研究发现脊髓内SP表达增多引起大鼠抬足反应增强及热痛觉过敏，大鼠足底或鞘内注射NK-1受体拮抗剂可以减轻机械性及热痛觉过敏，提示SP在脊髓水平上痛觉调控中发挥重要的作用。在周围神经系统，SP主要由一级传入神经元胞体合成，储存于突触小泡内，当神经冲动传递时引发离子通道开放，外钙内流，促使囊泡与突触前膜融合并释放，SP再通过轴流转运到初级传入神经末梢，发挥传导痛觉的作用。现已证明，三叉神经元细胞可合成SP，是主要的伤害性信息的传递信使，通过神经元细胞的中枢突和周围突分别输送至三叉神经感觉核和头面部［15］。有研究发现，痛支神经纤维中SP免疫反应阳性颗粒的数量、总面积均明显大于非痛支。Seino等［16］通过过紧结扎损伤三叉神经分支，建立颌面部感觉损伤大鼠模型，术后d 2出现疼痛阈值逐渐升高并伴有三叉神经元上SP表达逐渐下调，于术后d 7 SP表达基本消失，这从反面揭示了SP参与三叉神经痛的发病过程。

3 β-内啡肽

β-内啡肽(beta-endorphin，β-EP)是一种主要由垂体产生，具有阿片样作用的内源性肽类物质，多分布在下丘脑内，与痛觉调控、学习和记忆、内分泌、呼吸、消化及免疫系统等功能调节有关。β-EP通常以前阿黑皮素的前体形式贮存于垂体中，仅少量释放入血，在疼痛等应激状态下垂体释放β-EP增加，血浆中β-EP亦相应升高，并与细胞膜特异性受体结合，激活抑制性G蛋白，降低AC活性，进一步使cAMP的浓度、PKA的活性降低，降低细胞兴奋性，减少疼痛信号的传递，从而产生镇痛作用［17］。β-EP还可抑制痛觉传导递质SP的释放，抑制初级感觉神经元至脊髓和三叉丘系的痛觉传递。刘红娟等［18］用放射免疫分析法检测TN鼠脑组织中β-EP的含量。结果显示，实验组β-EP含量明显低于生理盐水组和空白对照组，差异有统计学意义(P＜0.01)，这提示TN患者脑组织中β-内啡肽含量明显降低可能是引起鼠原发性TN的重要原因之一。

4 血管活性肠多肽

血管活性肠多肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)是肠神经系统(enteric nervous system，ENS)中最具有代表性的神经肽之一，广泛分布于全身各个系统，是一种具有多种生物学活性的重要胃肠多肽。在神经系统中，VIP与受体结合后，通过cAMP依赖的蛋白激酶途径、醇磷脂途径、鸟氨酸脱羧酶多胺途径等发挥着调节血压、扩张血管、增强心肌收缩力和调节免疫系统等多种生理作用［19］。

VIP与TN有着密切的联系。有研究发现TN患者在阵发性疼痛之后常会出现患侧面部潮红，而于三叉神经节内注射酒精或行射频热凝治疗术后也可出现患侧面部潮红现象，推测可能与V1P有关。另有文献报道，用放射免疫法测定TN患者疼痛发作时血浆中VIP的含量，发现疼痛发作时，患侧颈外静脉血中的VIP含量明显高于患侧肘静脉血及术后患侧颈外静脉血。这两项研究均提示TN发作时局部有VIP参与，可能与疼痛发作时三叉神经血管系统被激活有关。VIP通过扩张血管、促进血液流动使血浆渗出增多，从而促使多种炎症介质释放和聚集，并与CGRP等神经肽一起协同和增强SP在外周的神经源性炎症作用，共同参与TN的发生。

5 5-羟色胺

5-羟色胺(5-hydroxytyptamine，5-HT)又称血清素，是一种单胺类化学递质，在中枢神经系统中分布广泛，几乎参与人体所有的生理活动和行为功能的调控。根据其分布部位的不同，功能也不同。当外周组织损伤或炎症时，损伤或者炎症部位的血小板和肥大细胞都可释放5-HT，活化初级传入感受器，并提高伤害性感受器的敏感性，从而引起伤害性反应和痛觉过敏。在中枢，5-HT能神经元主要分布于中缝核群，刺激中缝核群或鞘内注射5-HT可产生镇痛作用。Nakai等［20］给予TN大鼠鞘内注射5-HT2C受体激动剂，发现可减轻TN大鼠的疼痛相关行为。5-HT也能通过激活5-HT受体提高背根神经节GABA受体的活性。因此，5-HT受体激动剂镇痛作用的一种可能机制是在大鼠的脊髓，激动剂能通过中间神经元引起抑制性神经递质如GABA的释放，产生突触后抑制作用。

6 三磷酸腺苷

自从Burnstock提出细胞释放的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不只是重要的能量物质，还是重要的神经递质以来，已有大量文献证实ATP可以通过激活嘌呤受体，在中枢和外周神经系统中参与疼痛的调节。嘌呤受体分为P1和P2受体，ATP及其类似物主要作用于P2受体。P2受体分为P2X和P2Y受体亚型，其中P2X受体为配体门控非选择性阳离子通道受体，P2Y受体为G-蛋白偶联受体。三叉神经节中含有大量与外周痛觉传导有关的中小型神经细胞，P2受体在三叉神经节的痛觉传导过程中起至关重要的作用。近期，雷洁等［21］研究发现，ATP可通过激动P2Y受体，引起与外周痛觉传递有关的TG小直径神经元中的IP3敏感钙库释放Ca2+，也可通过激动 P2X受体引起细胞外钙内流，参与痛觉的调制。

P2X受体，尤其是P2X3受体不仅与神经病理性疼痛相关［22－24］，且可能参与TN的发生。有研究发现，下牙槽神经结扎后的大鼠，在三叉神经节出现P2X受体免疫阳性神经元明显增多，更主要的是损伤部位的神经末梢P2X3受体的亚型活性增强。有学者也发现，在慢性压迫损伤下牙槽神经的研究中，三叉神经节P2X3受体免疫反应阳性数量增加，这可能是由于在神经损伤位点，异位嘌呤能神经敏感性增强，从而导致P2X受体上调所致。Shinoda等［25］的研究表明，与对照组相比，给予TN大鼠皮下注射P2X受体拮抗剂后，能有效延长疼痛的潜伏期。近期 Nakai等［26］发现，TN大鼠P2X4受体在三叉神经节、颈部脊髓以及眶下神经的表达都明显高于假手术组，且使用P2X4受体表达抑制剂SSRI(选择性血清素再摄取抑制剂)进行干预，干预组较对照组的疼痛阈值明显升高。

疼痛、伤害性刺激使损伤细胞、应激细胞以及感觉神经末梢释放大量ATP，引起嘌呤受体兴奋性激活，从而诱发动作电位沿着神经轴突向中枢神经系统传递，参与疼痛的传递。提示特异性的ATP相应嘌呤受体阻断剂将可能成为新的TN镇痛药物。

综上所述，TN是一个非常复杂的病理过程，对原发性三叉神经痛迄今为止还没有一个确切的病因解释，但是TN时有多种神经肽等相应的生化改变也是众所周知的事实。临床观察已经发现，针对CGRP和SP的相关治疗在TN方面已经取得了一定的疗效，肯定了CGRP、SP等在三叉神经系统相关疼痛疾病中的作用。但有关TN与各生化指标之间变化的内在联系，还需要进一步的探究，随着在分子水平和基因水平研究的深入，希望能从TN产生的机制中寻找新的治疗靶点。

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