δ-阿片受体激活ERK1/2信号通路的新发现

δ-阿片受体激活ERK1/2信号通路的新发现

δ-阿片受体(DOR)诱导激活细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)受表皮生长因子(EGF)受体转化激活的调节。新近发现长时间的表皮生长因子作用可以使δ-阿片受体激活的ERK1/2信号途径发生转换，即由依赖表皮生长因子受体转化激活转为依赖胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体转化激活。稳定表达DOR的人胚肾细胞(HEK293)经过0.1 μg EGF处理18小时后EGF受体表达下调，导致功能性的ERK1/2信号途径对EGF不敏感。然而，表皮生长因子受体(EGFR)不敏感的HEK/DOR-EGFR细胞经1 μmol/L [D-Ala2, D-Leu5] 脑啡肽(DADLE)和0.1 μmol/L埃托肽作用后可恢复其敏感性从而激活ERK1/2。这一信号转导机制对EGFR阻滞剂AG1478 和 CL-387-785不敏感，也不涉及DOR的内化和黏着斑激酶(FAK)PP125的激活，但需要有基质金属蛋白酶(MMP)依赖的可溶性生长因子释放。取经阿片肽处理的HEK/DOR 和 HEK/DOR-EGFR“供体”细胞的上清液作用于DOR缺陷的野生型HEK293细胞和HEK293-EGFR细胞以激活ERK1/2信号途径，培养液上清转换分析表明：长时间EFG作用下受体酪氨酸激酶(RTK)系统产生了一个由阿片肽转换激活的开关。使用微流体电泳、化学阻滞剂、特异性磷酸化抗体等方法和CHO-K1细胞(EGFR缺陷细胞)进行研究发现，DOR活化HEK/DOR-EGFR细胞后释放IGF-1受体样肽，激活IGF-1受体。在神经母细胞瘤和神经胶质瘤杂交瘤细胞(NG108-15)也观察到相似的现象，即长时间的神经营养因子作用会产生一个由依赖TrkA转化激活而转换为IGF-1受体依赖的ERK1/2信号激活途径。这些结果表明细胞在给定条件下RTK区域的转化激活可能是阿片肽维持信号表达的一个共同特性。

Mol Pharmacol, 2011, 79(2):326-335(朱小青)