减重药物的现状及进展

朱惠娟，金自孟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室, 北京100730

·减重、糖尿病手术及综合治疗论坛·

减重药物的现状及进展

朱惠娟，金自孟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室, 北京100730

肥胖症已成为危害全球人类健康的重要问题之一，糖尿病、高血压和心脑血管疾病乃至肿瘤等肥胖相关并发症的发病率和死亡率也显著增加，肥胖症的治疗成为临床医生面临的挑战。减重治疗能够预防甚至逆转肥胖症相关并发症的发生。目前公认的减重治疗仍是以科学合理控制饮食和规律运动的行为治疗，对于行为治疗失败或者已出现肥胖并发症的患者可考虑药物治疗。目前临床常用的减重药物包括胃肠道脂肪酶抑制剂、中枢食欲抑制剂等。新型的降糖药物胰高糖素样肽-1也被发现具有显著减重作用，而更多类型的减重药物也在积极的研发过程中，如选择性5-HT2c激动剂、选择性β3受体激动剂和黑皮质素受体4激动剂等，有望成为减重治疗的药物选择之一。

肥胖症；奥利司他；胰高糖素样肽-1

全球经济的飞速发展彻底改变了人类的生活方式，人们更容易获得高热量的饮食，体力活动也显著减少，导致全球肥胖症的发病率迅猛上升，已和艾滋病、吸烟共同成为威胁人类健康的三大杀手之一。1982、1989、1992年中国城市成人超重和肥胖的患病率分别为9.7%、12%、14.9%，呈显著增高趋势[1]。儿童、青少年肥胖的患病率更以惊人速度增长，1996年，全国0～7岁儿童肥胖的检出率为2.0%，比1986年的0.91%增加了1倍多，平均年增长率为9.1%[2]。1999年，世界卫生组织正式宣布肥胖为一种由多因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加、体脂占体重的百分比异常增高、并在某些局部过多沉积脂肪为特点。肥胖症可以引发生理、心理和社会问题，是心血管、糖尿病和某些癌症的重要危险因素。

肥胖症的病理生理机制是能量摄入超过消耗，过多的热量以三酰甘油的形式储存在脂肪细胞内，导致脂肪组织量增加。虽然可以通过生物电阻抗、双能X线吸收仪、MRI和CT等方法间接测定体内脂肪的含量，但临床可操作性较差，因此目前还是普遍使用体重指数(body mass index，BMI)作为衡量是否肥胖的诊断标准。由于不同种族、不同文化背景和遗传背景导致了不同地域的人体型差异较大，特别是不同种族人群BMI与肥胖相关并发症的相关性不同，因此难以遵循统一的肥胖症诊断标准。2002年，国内流行病学研究者根据我国的调查结果定义了适合中国成人的肥胖症诊断标准：BMI≥24 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖[3]。肥胖症的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，是一种复杂的多基因作用疾病，虽然近年来发现了数十种易感基因，如瘦素基因、神经肽Y基因等与肥胖相关，但环境因素在肥胖的发病过程中仍发挥了巨大作用，饮食、运动、生活方式和教育水平等都与肥胖的发生密切相关。

肥胖所致内脏脂肪的增多使患者发生多种疾病的危险性显著增加。与正常体重者相比，肥胖者患2型糖尿病、血脂异常、胆囊疾病和呼吸暂停综合征的相对危险度(relative risk，RR)均大于3；肥胖者患病危险度中度增加的疾病(RR为2～3)有冠心病、高血压、骨关节炎和痛风等；而某些生殖系统和胃肠道的肿瘤，如子宫内膜癌、乳腺癌、肠癌、多囊卵巢综合征、不育等疾病在肥胖患者中的发生率也显著增加。研究证实，当肥胖症患者降低原体重的5%～10%就能显著降低这些肥胖相关疾病的危险性，预防上述疾病发生，或者改善血糖、血脂和血压等危险因素，甚至逆转某些早期的代谢性并发症[3]。因此，预防和治疗肥胖症本身是减少慢性代谢性疾病的患病率和死亡率的关键。

肥胖症患者在诊疗过程中应当首先由专业医生进行病因学鉴别，除外由于疾病(库欣综合征、胰岛素瘤等内分泌疾病)、遗传(Prader-willi 综合征、Lanrence-Moon-Biddl综合征)或药物(糖皮质激素等)等导致的继发性肥胖症。明确诊断后需要全面评价患者肥胖相关并发症的情况，如糖耐量、血压、血脂等，从而为患者制订全面的减重计划。目前临床上遵循《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》中的指导原则，根据患者的肥胖程度和并发症情况进行个性化治疗。

首先，科学合理的饮食控制是减重的基础。通常建议患者采取中度热量饮食限制热量，建议减重中低热量饮食女性为4180～5016 kJ/d(1000～1200 kcal/d)，男性为5016～6688 kJ/d(1200～1600 kcal/d)(根据患者的身高和日常活动量调整)，极少推荐极低热量饮食[全天热量摄入少于3344 kJ(800 kcal)]。控制热量的同时进行饮食结构调整，进食低脂肪、适量优质蛋白、高膳食纤维的饮食。平衡膳食中碳水化合物、蛋白质和脂肪的比例应当是60%～65%、15%～20%和25%。平衡膳食获得充足营养素的同时，适当降低摄食热量是减重治疗的基石。

其次，在合理饮食的基础上，增加体力活动是减轻体重的关键。运动可以增加机体的能耗，减少多余热量以脂肪的形式蓄积。而且有氧运动可以通过增加胰岛素敏感性改善血脂、血糖和血压状况。体力活动可以使体内脂肪消耗的同时，保留肌肉等去脂体质(fat free mass, FFM)。推荐减重患者进行中、低强度并持续一定时间的运动，这种运动主要以体内脂肪氧化供能达到减少脂肪的目的。体育运动的安排应当根据患者的情况个性化安排，从小运动量短时间开始逐渐加大运动量，并要结合患者的心、肺功能，避免运动伤害。

最后，科学合理的使用减重药物能够有效帮助行为治疗无效或者合并严重并发症的肥胖症减重及维持减重效果。当患者BMI≥24 kg/m2同时伴有显著高血糖、高血压、高脂血症、负重关节炎或睡眠呼吸暂停综合征等并发症时，在饮食控制和体力活动的同时可以加用减重药物；如果患者BMI≥28 kg/m2，经过3～6个月的单纯饮食控制和体力活动仍不能达到减重5%者，无论是否有并发症，都可考虑采用减重药物治疗。减重药物的使用必须是由医生个体化的选择药物治疗的种类、剂量和疗程。

迄今为止减重药物主要分为两类：(1)以奥利司他为代表的抑制肠道吸收脂肪的药物；(2)以芬氟拉明、西步曲明等为主的作用于中枢神经系统的食欲抑制剂，值得注意的是，此类药物由于各种精神或者心血管的不良反应，限制了临床应用范围，甚至已经撤市。

胃肠道脂肪酶抑制剂

奥利司他是一种胃肠道胰脂酶抑制剂，可特异地与胃肠道胰脂酶三酰甘油(triglyceride，TG)结合位点发生不可逆的结合，饮食中大约30%的TG不被分解和吸收，随粪便排出体外；同时，TG的分解产物甘油、游离脂肪酸及甘油单脂的产生也相应减少；由于甘油、脂肪酸的存在对胆固醇的吸收有促进作用，故胆固醇在小肠的吸收亦相应减少，促进了能量负平衡从而达到减重效果[4]。奥利司他1999年经美国食品药品监督管理局批准，在欧美和部分亚洲国家上市，使用剂量是120 mg，每餐时服用，但目前欧美等国市场上也有60 mg的奥利司他作为非处方药物(over the count，OTC)销售。2001年，奥利司他经过中国食品药品监督管理局批准上市。对400多例中国超重或肥胖患者的临床验证观察显示：经过24周的治疗，奥利司他组患者的体重降低幅度明显大于安慰剂组；与安慰剂相比，奥利司他能显著降低肥胖伴高脂血症患者的血胆固醇水平、低密度脂蛋白胆固醇水平，显著降低肥胖伴高血糖患者的空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白水平，并能显著降低肥胖合并高血压患者的舒张压[5]。奥利司他也可以用于伴有2型糖尿病的超重肥胖患者。一项纳入22个临床药物研究的有关奥利司他减重作用的Meta分析结果显示：接受奥利司他治疗12个月后，糖尿病患者体重下降较非糖尿病患者多约2.89 kg，奥利司他组体重下降8.5%～10.2%，对照组下降5.5%～6.6%[6]。奥利司他的减重作用在用药第1年最为显著。

由于服用奥利司他后吸收入血的药物不到1%，其余均在肠道发挥作用并从粪便中排出体外，因此药物几乎无全身性副作用，肝肾功能轻度异常的患者也可以使用该药物。奥利司他的不良反应主要是以胃肠道症状为主，包括：带便性胃肠排气、油性斑点、大便紧急感、脂性便和大便次数增多。不推荐有胃肠道疾病、胆汁淤积症或进行过胃肠道手术的患者服用奥利司他。由于奥利司他可抑制脂肪的吸收，因此对脂溶性维生素的吸收情况得到关注。有研究显示，血中维生素D水平有轻微降低，但不影响钙磷代谢，对维生素A和K的水平和活性没有影响[7]。服用奥利司他超过3～6个月时，建议患者补充复合维生素。近期有报道10余例服用奥利司他的患者出现严重肝功能恶化，美国食品药品监督管理局已经提出警示，但也表示没有证据证实这些患者的肝功能恶化与药物有直接的关系。总之，奥利司他是一种安全的减重药物，可以较为广泛地应用于临床需要药物治疗的超重或肥胖患者。

中枢食欲抑制剂

食欲由下丘脑腹内侧的饱中枢与下丘脑外侧区的摄食中枢调节。神经药理学研究证明， 上述中枢神经系统通路中的儿茶酚胺类神经递质，如去甲肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺的变化可引起摄食行为的改变。此类药物就是通过刺激上述一种或多种神经递质的生成、释放，并抑制其再摄取，从而达到抑制食欲、减少摄食和减轻体重的治疗目的。苯丙胺及其类似物可以通过影响中枢儿茶酚胺抑制食欲，但是由于此类药物显著的中枢神经系统兴奋作用，以及长期使用后成瘾性，国外已经禁止此类药物用于减重治疗。芬氟拉明及右芬氟拉明是通过促进5-羟色胺释放并抑制其再摄取，可使患者产生饱感从而抑制食欲，此类药物曾经广泛用于减重，但是近年来发现其易导致心脏瓣膜病变及肺动脉高压，在美国等国家禁用。

1997年，美国食品药品监督管理局批准盐酸西布曲明上市，该药可通过其次级(M1)和初级(M2)胺类代谢产物抑制去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的再摄取，增加饱食感[8]。2001年在我国进行的西步曲明上市前临床验证结果显示:经过24周的治疗，患者体重可降低(6.52±3.95)kg，并能够显著降低空腹和餐后1 h血糖[9]。但大量临床研究发现，服用此类药物较易出现头痛、头晕、口干、口苦、便秘和失眠等不良反应，特别是关于西布曲明对心血管事件的影响一直存有争议。2010年，SCOUTs(Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)公布了其研究结果，这是纳入患者最多、研究时间最长的有关西步曲明心血管安全性的随机双盲安慰剂对照研究，近10 000例患者纳入本研究，平均随访3.4年，它评价了已经存在心血管高危因素的肥胖症患者使用西步曲明减重对心血管问题的影响。结果发现，与安慰剂组相比，西步曲明组患者主要终点事件(包括非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、心脏骤停复苏等)的风险增加了16%，并由此推断体重下降并未降低心血管疾病的风险[10]。鉴于此结果，西步曲明被宣布撤市，我国食品药品监督管理局也在2010年底宣布停止西步曲明的生产和临床使用。

立莫纳班是第1个选择性大麻素受体1(cannabinoid receptor 1，CB1)阻断剂，能够通过抑制食欲并增加外周脂肪组织脂联素mRNA的表达来改善肥胖相关的胰岛素抵抗等，被认为是具有良好临床应用前景的减重药物，但由于其中枢神经系统的不良反应，如抑郁和自杀倾向等，始终未能在美国和中国获准入市，仅从2006年起在56个欧洲等国家上市，并于2009年撤市。

具有减重作用的降糖药物

减重药物的临床应用不断受到严重不良反应的困扰，并导致其举步维艰，而一些其他领域的治疗药物，特别是降糖药物被发现具有一定的减重作用，可以用于特定的肥胖人群。

双胍类药物作用机理：(1)增加周围组织的胰岛素敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用；(2)增加非胰岛素依赖组织的葡萄糖利用；(3)抑制肝糖原异生，降低肝糖输出；(4)抑制肠壁细胞摄取葡萄糖；(5)抑制胆固醇的生物合成和储存。因此，超重或肥胖的患者，特别是合并有胰岛素抵抗、2型糖尿病患者使用双胍类药物可以在改善胰岛素抵抗的同时，控制血糖，同时双胍类药物也可以轻度减轻体重[11]。对于肾功能有可能减退的老年患者，应注意在监测肾功能的同时慎用双胍类药物。对于肝、肾功能不全，严重心、肺疾病的患者，应禁用双胍类药物。双胍类药物的不良反应主要是在服药的开始阶段部分患者可出现消化道症状，包括腹泻、腹胀、恶心和食欲减退等。二甲双胍可以用于肥胖伴严重胰岛素抵抗的青少年，推荐12岁以上肥胖的2型糖尿病患者或伴严重胰岛素抵抗的患者使用。

α-葡萄糖甘酶抑制剂可以在小肠中竞争型抑制α-葡萄糖甘酶活性，降低多糖的分解，从而降低碳水化合物吸收，有显著降低餐后血糖的作用。有研究显示，2型糖尿病患者使用阿卡波糖治疗1年后，体重降低约0.5 kg，显著高于安慰剂组的体重降低[12]。由于减重作用轻微，而且可能会引起低血糖，因此不推荐单纯性肥胖患者使用阿卡波糖作为减重药物，通常在肥胖的2型糖尿病患者单纯服用二甲双胍降糖效果不佳时加用该药。阿卡波糖的不良反应主要是由于未被吸收的碳水化合物存在肠道中被细菌酵解产气造成，如腹胀、腹泻和胃肠道排气增多。

胰高糖素样肽-1激动剂胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是进食后由回肠末端的L细胞分泌的肠道激素，可通过抑制胰高糖素的分泌同时，刺激胰岛素分泌达到降糖治疗的效果，GLP-1还有显著的抑制胃排空和中枢食欲抑制作用，使患者产生饱腹感从而降低体重。多项临床研究发现，无论是依泽那肽(Exenatide)还是Liraglutide，作为GLP-1的类似物，均可作用于GLP-1受体发挥降糖作用，并显著降低体重。一项长达82周的临床研究发现：Exenantide治疗后80%的2性糖尿病患者均有体重下降，平均减重4.4%[13]。而针对合并糖耐量异常肥胖症患者的治疗研究发现：经过24周Exenatide治疗，患者平均减重5.1kg，其中77%患者的糖耐量恢复正常[14]，因此GLP-1可能为合并糖代谢异常的肥胖症患者提供了有效的治疗武器。Liraglutide作为另一种更长效的GLP-1类似物也同样具有显著的减重作用，专门针对不合并糖耐量异常肥胖症患者的研究显示：Liraglutide治疗20周，可呈剂量依赖性降低体重达4.8～7.2 kg[15]。此类药物的主要不良反应在于胃肠道，如恶心、呕吐等，但绝大多数患者可以耐受，而且随着治疗时间的延长，不良反应也能够减轻或消失。

减重药物的研发进展

由于减重药物强大的市场需求，而现有药物的缺乏和不良反应的限制推动了减重药物研发。目前新的减重药物作用靶点仍然主要集中在以下几个方面：(1)更高受体选择性的中枢食欲抑制剂，如选择性5-HT2c激动剂(Lorcaserin)、黑皮质素受体4(melanocortin receptor 4,MC4R) 激动剂、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)受体拮抗剂NPY5R等，这些药物可通过更特异性的受体选择到达中枢，发挥抑制食欲和/或增加能量代谢的作用，而且能够避免已有的选择性较差的中枢食欲抑制剂导致的严重不良反应；(2)增加代谢率或作用于外周增加代谢的药物：选择性β3受体激动剂、脂肪代谢酶调节剂；(3)胃肠道来源的肽类激素：受到GLP-1类药物的启发，目前正在研发的胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)-A 激动剂(GI181771X)和Ghrelin 拮抗剂都能够通过中枢或者直接抑制胃排空达到抑制食欲增加饱腹感的作用，从而达到减重的目的；(4)新的脂肪酶抑制剂：Cetilistat的临床前研究正在进行中，其作用类似奥利司他，可通过抑制脂肪的吸收达到减重作用。

总之，减重治疗应该在严格的控制饮食、积极的体育锻炼基础上，由专科医师根据患者的肥胖程度和并发症情况科学地选择药物进行综合治疗。

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Anti-obesityDrugs：StatusQuoandRecentAdvances

ZHU Hui-juan，JIN Zi-meng

Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health, Department of Endocrinology,PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730, China

JIN Zi-meng Tel:010-65295071，Fax:010-65295073，E-mail:huijuanzhu@hotmail.com

Obesity has become a major health problem worldwide. The prevalence and morbidity of obesity-related diseases including diabetes, hypertension, cerebro-cardiovascular diseases, and tumors also have remarkably increased. Treatment of obesity poses a challenge for clinicians. Anti-obesity treatment is helpful to improve and even reverse obesity-related complications. Diet control and physical exercises remain the predominant interventions for obese patients. Anti-obesity drugs can be considered in those who respond poorly to behavioral intervention or those who have developed obesity-related complications. The commonly used anti-obesity drugs include gastrointestinal lipase inhibitors and appetite suppressants. Glucagon-like peptide 1 has also been found to be effective in reducing body weight. Some more drugs are under development, which include selective 5-HT2cagonist, β3 receptor agonist, and melanocortin receptor 4 agonist, may also be promising.

obesity; orlistat；glucagon-like peptide 1

ActaAcadMedSin，2011，33(3)：243-247

金自孟 电话：010-65295071，传真：010-65295073，电子邮件：huijuanzhu@hotmail.com

R151.1

A

1000-503X(2011)03-0243-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.007

2011-04-12)