肥胖和睡眠呼吸疾病

罗金梅，肖 毅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸科，北京 100730

·减重、糖尿病手术及综合治疗论坛·

肥胖和睡眠呼吸疾病

罗金梅，肖 毅

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸科，北京 100730

随着肥胖发生率的增高，肥胖已成为最常见的代谢性疾病之一。肥胖还与许多呼吸系统疾病相关，特别是睡眠呼吸疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、肥胖低通气综合征和重叠综合征。本文总结了肥胖与这三种疾病的关系。

肥胖；阻塞性呼吸暂停；肥胖低通气综合征；重叠综合征

随着人们生活方式的改变和生活水平的提高，肥胖的发生率逐渐升高，有数据表明，全球有超过16亿的成年人超重[体重指数(body mass index，BMI)≥25kg/m2]，其中至少4亿成年人达到肥胖标准(BMI>30kg/m2)。根据世界卫生组织预测，到2015年，全球将有23亿人超重，其中7亿人口将达到肥胖标准[1]。虽然发展中国家肥胖的发生率低于发达国家，但近20年来，中国的肥胖发生率已远远超过澳大利亚[2]，肥胖已经逐渐成为全球性威胁人类健康的最常见代谢性疾病之一。肥胖不仅与心血管疾病、其他代谢性疾病、高凝状态、肿瘤相关，还与许多呼吸系统疾病相关，特别是睡眠呼吸疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)、肥胖低通气综合征(obesity hypoventilation syndrome，OHS)和重叠综合征(overlap syndrome，OS)。本文总结了肥胖与这三种疾病的关系。

肥胖与OSAHS

肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)发病的重要危险因素，约50%～70%的OSA患者达到肥胖标准；肥胖人群中OSA的发生率约为40%[1]。有队列研究表明，在中年人中，BMI每增加1个标准差可能导致睡眠呼吸暂停的风险增加4倍[3]，在严重肥胖患者中(BMI>40 kg/m2)，睡眠呼吸暂停的患病率估计在40%～90%之间[4]。而且肥胖人群的睡眠呼吸暂停严重程度比非肥胖人群高，Peppard等[5]研究发现，体重每增加10%，可能使睡眠呼吸暂停指数增加30%。

OSA的发生机制是多因素的，包括年龄、性别、肥胖、上气道狭窄、上气道塌陷的趋势、上气道的神经肌肉控制个体差异性及通气控制的变化等，这些因素共同作用导致睡眠时出现反复的上气道塌陷，从而出现夜间间歇性低氧血症和高碳酸血症。其中，肥胖可以解释呼吸暂停低通气指数(apnea hypoventilation index，AHI)30%～50%的变化，而且是唯一可变的因素[6]。

男性以中心性肥胖为主，中心性肥胖的脂肪组织主要集中于颈部、躯干和内脏，可影响气道的结构，使上气道易于塌陷。而腹部脂肪组织的增多可能导致肺容积减少，胸壁顺应性减少，从而增加发生上气道塌陷的风险。

肥胖也可通过影响通气控制导致OSA发生。瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，可刺激通气。瘦素可以降低食欲，但是肥胖患者的瘦素水平提高提示可能存在瘦素抵抗。高水平的瘦素可能损伤高碳酸血症的反应，从而导致呼吸暂停相关的高碳酸血症，并损害觉醒反应。

OSA导致夜间反复觉醒、睡眠质量差和白天嗜睡，从而导致OSA患者食欲和体重增加。Spiegel等[7]研究了睡眠受剥夺的12位志愿者的瘦素和胃饥饿素水平，发现与每晚10h睡眠相关，每晚只有4h睡眠且持续2d可使胃饥饿素水平增加28%，瘦素水平减少18%，而且睡眠受限制的人对高能量食物和高碳水化合物食欲大大增加，从而导致肥胖。

此外，肥胖和OSA都是炎症反应。OSA可导致间歇性低氧和重新灌注，从而出现交感神经兴奋、氧化应激增加、高水平的细胞因子、C反应蛋白和血小板聚集增加，是内皮功能损伤的独立危险因素。而肥胖本身就是一种炎症状态，脂肪组织本身可能分泌一些生物活性分子，包括肿瘤坏死因子α、转化因子β和干扰素δ[2]。

减肥是治疗OSA重要的方法之一。改善生活方式和运动可降低AHI，减少嗜睡，提高生活质量。但是，目前尚缺乏采用上述保守减肥方法治疗OSA的随机对照试验。近年来，采用减肥手术治疗严重肥胖患者逐年增加。Buchwald等[8]对22 094例患者的Meta分析结果显示，减肥手术治疗可使AHI下降33.9次/h，睡眠呼吸暂停缓解率达到85.7%。减肥能治疗OSA的原因主要是减轻体重后能减少睡眠时上气道塌陷，减少机械负担，改善咽部神经肌肉控制，同时调节体内各种体液因子，达到治疗OSA的目的。

肥胖与OHS

OHS的定义为BMI≥30 kg/m2、白天出现低氧血症和高碳酸血症(PaCO2>45 mmHg，PaO2<70 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，同时排除其他可引起低通气的肺部和神经肌肉疾病。

随着肥胖和病态肥胖(BMI≥40 kg/m2)的发病率升高，OHS的发病率也明显增加。OHS在肥胖OSA患者中的发病率约为10%～20%，而在严重肥胖OSA患者中OHS的发病率更高[9]。Kaw等[10]的一项Meta分析显示，排除同时合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的肥胖OSA患者后，OHS占19%。Nowbar等[11]研究表明，BMI>35 kg/m2住院成人患者中OHS发生率是31%。由于流行病学调查中未能常规开展血气分析检查，OHS在普通人群中的发生率目前尚不清楚。

OHS患者睡眠呼吸紊乱主要分为两种，其中约90%的OHS患者睡眠呼吸紊乱类型表现为单纯的OSA，10%则表现为中枢性睡眠低通气。研究表明，显著肥胖的单纯OSA患者的AHI和与OHS差异无统计学意义，AHI和CO2也无相关关系。2009年的一项Meta分析表明，高碳酸血症OSA患者的AHI高于正常PaCO2的OSA患者，但两组的AHI仅仅相差12次/h，且平均AHI都在50次/h以上[10]。Norman等[12]2006年提出一个数学模型来解释睡眠呼吸紊乱时的急性CO2潴留如何转变为白天的慢性CO2潴留：多数OSA患者在呼吸暂停停止后出现通气增加，将增加的CO2排出，如果睡眠呼吸暂停之间的高通气不足或者通气反应迟钝，可导致睡眠时的PaCO2增高，而肾脏则分泌少量碳酸氢根离子来缓冲pH值下降；如果这种情况反复出现，可导致清醒时PaCO2和碳酸氢根离子增加，从而加重呼吸驱动的迟钝，出现清醒时的高碳酸血症。

根据定义，肥胖与OHS关系密切。肥胖可使胸壁顺应性减低，肺功能表现为限制性通气功能障碍，肺总量、补呼气量和功能残气量减低，从而导致通气分布异常，影响换气功能；肥胖还可导致呼气流速受限和内源性呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)，从而增加呼吸功；还有人发现 OHS患者呼吸时膈肌的负担比单纯肥胖或OSA患者增高。上述因素都可增加呼吸系统的机械负担，使呼吸肌力减低，增加高碳酸血症的可能[13]。

瘦素在OHS的发生机制中也发挥了重要作用。肥胖可增加CO2的生成和CO2负荷。随着BMI增高，过多的脂肪组织可分泌大量瘦素，刺激通气，增加CO2排出，这是大部分肥胖患者不发生高碳酸血症的原因。有研究表明，OHS和OSA组患者的血清瘦素水平明显高于非肥胖者或者BMI匹配的无OSA对照组；而OHS患者组的血清瘦素水平比正常PaCO2的对照组(脂肪比例和AHI匹配)显著增高，这些研究也同时表明，OHS患者中可能存在瘦素抵抗[9, 13]。Caro等[14]研究发现，非肥胖者瘦素的脑脊液/血清浓度比是肥胖者的4倍，由此提出瘦素的脑脊液渗透性个体差异性可能是瘦素抵抗的原因。瘦素抵抗使肥胖者的通气代偿机制受损，呼吸驱动和CO2的化学反应减弱，从而产生觉醒时的高碳酸血症。

通气反应不敏感同样可导致OHS。正常碳酸的肥胖者可通过增加呼吸驱动来代偿肥胖所带来的后果，但是OHS患者缺乏上述机制。OHS患者的睡眠呼吸紊乱、呼吸系统的机械负担过大、瘦素抵抗等共同作用，导致通气反应迟钝，从而发生清醒时高碳酸血症[9, 13]。但这种通气反应迟钝可能是获得性的，正压通气可纠正这种通气反应不敏感的状态。

与正常碳酸水平的OSA患者或者单纯肥胖患者比较，OHS患者的生活质量差，并发症多，肺动脉高压、肺动脉栓塞、心肺功能衰竭、心肌梗死的发生率明显增高。早期发现OHS的高危因素非常重要。Kaw等[10]研究表明，肥胖OSA患者中高碳酸血症的重要高危因素有肥胖的严重程度、OSA的严重程度，即AHI或睡眠时的低氧程度和胸部受限程度。

OHS的治疗主要包括减肥、改善睡眠呼吸紊乱和药物治疗。通过无创通气(noninvasive ventilation，NIV)改善睡眠呼吸障碍，从而改善呼吸衰竭是最快的、行之有效的方法。大部分OHS患者都可应用持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)作为OHS的一线治疗方案。CPAP可开放上气道，增加肺容积，克服内源性PEEP，从而改善气体交换，减少呼吸功。而部分OHS患者在CPAP治疗后仍可在快速眼动期出现非呼吸暂停相关的低通气，应用双水平气道正压(bilevel positive airway pressure，BIPAP)则比CPAP更优越，可提供吸气压力支持，增加潮气量，从而改善快速动眼期呼吸努力消失时的低通气。另一方面，虽然减肥需要耗费大量的时间和毅力，但仍然是OHS患者长期治疗和改善生活质量的重要方法。减肥可以改善气体交换、呼吸肌功能和血流动力学功能，缓解睡眠呼吸紊乱。目前普遍认为，减肥手术是病态肥胖者控制体重和减轻肥胖相关并发症的最有效方法之一。

肥胖与OS

当COPD和OSA并存时，可称为OS。COPD患者常伴有静息状态下的低氧血症和/或高碳酸血症，睡眠时则更易出现上述变化。如果COPD患者伴有OSA，则难以在呼吸暂停消失后恢复至正常的血氧水平。与单纯的COPD比较，OS患者BMI更高，颈围更大，并且有着与肺部疾病不匹配的低氧血症和高碳酸血症。OSA在COPD中的患病率与普通人群OSA的患病率相当，OSA中OS的发生率是 10%～20%[15]。最近研究显示，OS在成年人中的发病率约为1%[16]。

近年来，越来越多的研究开始关注OS的分子机制。COPD和OSA都可出现低氧血症，导致全身炎症反应增加(C反应蛋白和白细胞介素-6升高)、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-8升高，以及氧化应激增加。这些因素共同作用，而吸烟和肥胖在其中发挥了复杂的作用，导致内皮功能损伤，动脉粥样硬化斑片形成，最终引起心血管疾病[17]。

OS比单纯的COPD或者OSA患者有着更显著的夜间低氧，更严重的肺动脉高压和心血管疾病。肥胖是OSA的重要危险因素，而COPD的BMI偏低。当COPD患者BMI明显增高，且出现与COPD严重程度不匹配的低氧血症和高碳酸血症、肺动脉高压时，需要高度警惕OS的可能，建议进行夜间睡眠监测。如果进行夜间氧疗，则应行经皮 CO2压力监测。OS的治疗主要包括COPD常规治疗及应用CPAP或BIPAP同时给予氧疗，治疗过程中需要注意氧疗所带来的2型呼吸衰竭风险。

综上，随着肥胖发生率的增加，肥胖相关的睡眠呼吸疾病增加，其相关的各种并发症，如：肺动脉高压、呼吸衰竭、心血管疾病、脑卒中的发生率也随之增加。肥胖不仅仅使人们的生活质量下降，而且大大增加了医疗费用，已日益成为严重的公共卫生问题，除了药物治疗和机械通气，减肥仍然是最有效的干预措施 。

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ObesityandSleep-relatedBreathingDisorders

LUO Jin-mei, XIAO Yi

Department of Respiratory Medicine, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730, China

XIAO Yi Tel：010-65295037，E-mail: xiaoyipumch@yahoo.com.cn

Obesity, with an increasing prevalence,has become one of the most common metabolic diseases. Obesity is associated with many respiratory diseases, especially sleep-related breathing disorders including obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, obesity hypoventilation syndrome, and overlap syndrome. This article reviews the association between obesity and these sleep-related breathing disorders.

obesity；obstructive sleep apnea；obesity hypoventilation syndrome；overlap syndrome

ActaAcadMedSin, 2011,33(3):235-238

肖 毅 电话：010-65295037，电子邮件: xiaoyipumch@yahoo.com.cn

R56

A

1000-503X(2011)03-0235-04

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.005

2011-02-28)