青霉烯类抗生素药理学研究进展

王富海

（广东省佛山市高明区妇幼保健院药剂科，广东 佛山528500）

碳青霉烯类抗生素是由青霉素通过结构改造而成的一类新型抗生素，在治疗疾病中显示出毒性低、疗效显着的特点。第一个碳青霉烯类抗生素亚胺培南是通过在天然物质中寻找而发现的。碳青霉烯类的广谱高效作用，与其结构特征有关。其母核的β-内酰胺环和噻唑环，显示出对β-内酰胺酶的高度稳定性。由于抗菌谱甚广，抗菌作用强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌等均具有良好的抗菌活性，临床上广泛用于各种严重细菌感染性疾病。成为最重要抗感染药物之一。具有良好的临床应用价格和市场前景。临床上对其药理活性的研究也比较活跃。现将有关文献的药理学研究进展综述如下。

1 亚胺培南

亚胺培南是美国默克公司研发的第一个碳青霉烯类抗生素，临床应用时在体内易被肾脱肽酶降解，降解产物可产生严重的肾毒性，因此，临床上常与肾脱肽酶抑制剂西司他丁合用，可抑制该酶的活性，使亚胺培南免遭降解，降低亚胺培南的毒副作用。亚胺培南能迅速穿透细菌细胞壁外膜，吸收后体内分布广，药理作用是阻碍细菌细胞壁的合成。联合应用西司他丁几乎对耐受β-内酰胺酶的细菌均有抗菌活性[1]。

2 帕尼培南

帕尼培南日本第一三共株式会社研发的碳青酶烯类抗生素，是继亚胺培南后的新型抗生素。帕尼培南易被脱氢肽酶降解，也需与脱氢肽酶抑制剂倍他米隆合用。但是与亚胺培南相比，帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性较好。倍他米隆是有机离子运送抑制剂，可抑制有机离子的运送，并且与帕尼培南在肾皮质中的蓄积产生竞争性抑制，从而降低帕尼培南的肾毒性。帕尼培南对革兰阳性球菌的抗菌活性强于亚胺培南，对革兰阴性菌活性与亚胺培南相似[2]。

3 美罗培南

美罗培南是日本住友株氏会社研发的第二代碳青霉烯类广谱抗生素，其特点是结构母核引入甲基，对脱氢肽酶稳定性好，不需与脱氢肽酶抑制剂联用。美罗培南对革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌均具有良好的抗菌活性。其对革兰阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相当。此外，美罗培南对军团菌属、流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉氏菌等有较强的抗菌作用，强于亚胺培南。美罗培南对β-内酰胺酶的稳定性较高，水解较少。体外实验表明，美罗培南对肠杆菌科细菌的MIC90为0.009～0.5mg/L，而亚胺培南对肠杆菌科细菌的MIC90为1～8mg/L，对耐头孢他定的大肠埃希菌及阴沟肠杆菌活性很强，对绿脓杆菌也有较强活性。本品抑制嗜血流感杆菌的有效抑菌活性水0.12mg/L，对幽门螺旋菌及小肠结肠炎耶尔森菌的有效抑菌浓度是0.78～2mg/L。几乎所有肺炎球菌对本品都高度敏感，且美罗培南对青霉素耐药的肺炎球菌也有较好的抗菌活性。临床上多用于有由葡萄球菌属、肠球菌、链球菌属、大肠杆菌、卡他球菌、沙雷菌属、腑杆菌属、克雷伯氏杆菌属、变型杆菌属、流感嗜血杆菌、假单孢菌属、拟杆菌属等致病菌所致的各种中、重度感染。有报道该药临床治疗1243例各种感染，总有效率达86%，其中，慢性呼吸系统感染有效率为76%[3]。

4 艾他培南

艾他培南具有独特的药动学特性，高校广谱，耐肾脱氢肽酶的碳青霉稀类抗生素，该药由美国默克公司研发并上市。艾他培南与蛋白结合率高，半衰期比其他碳青霉烯类抗生素长，抗菌具有长效作用。本品多用于治疗敏感菌引起的中、重度感染，如肺炎、皮肤软组织感染、复杂的腹腔内感染、复杂的尿路感染、急性盆腔炎、肾盂肾炎等。有学者临床研究发现，艾他培南对复杂腹腔感染有效率可达93%，对复杂的皮肤及软组织感染有效率达80.3%，细菌学有效率为81.8%。临床应用艾他培南时应单独应用本品禁止与其他药物配伍，注意不能用含葡萄糖的溶液做溶酶稀释。该药主要不良反应为引起血液嗜酸性细胞增多及胃肠道症状，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐等[4]。

5 比阿培南

比阿培南由美国惠氏公司研发，在日本上市的新药，主要用于治疗成人下呼吸道感染、腹腔感染及尿路感染，是新型的肠外吸收的碳青霉烯类抗生素，抗菌活性广，它通过抑制细菌细胞壁的合成而起效，对β-内酰胺酶有较好的耐受性，能与蛋白高度结合，对革兰阴性菌有较好的抗菌活性，很少发生耐药情况。本品对革兰阳性菌、对需氧和厌氧的革兰阴性菌及产酶菌株菌有光谱杀菌活性。对大肠杆菌、肺炎克雷白菌、摩氏摩根菌、奇异变形菌、弗氏柠檬酸杆菌、黏膜炎莫拉菌等菌株体外抗菌活性高于亚胺培南。铜绿假单胞菌对本品体外抗菌活性高于亚胺培南，且对本品不耐药。本品的体内抗菌活性与亚胺培南及其他碳青霉烯抗生素相似，对绿脓杆菌感染疗效比阿培南更好，即使对于绿脓杆菌与大肠杆菌的混合感染[5]。

因此，碳青霉烯类药物具有抗菌谱广、毒性低、耐受性良好、抗菌活性强等优点，是临床治疗重症细菌性感染、医院获得肠杆菌属细菌感染及多重耐药菌感染的有力武器。据文献报道，目前还开发了系列新碳青霉烯类抗生素，如法罗培南[6]、利替培南等，这些新型的碳青霉烯类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强、半衰期长，不良反应轻。随着临床耐药菌株的日渐增多，细菌对于碳青霉烯类抗生素耐药的形势越来越严峻，碳青霉烯类抗生素具有良好的应用临床应用前景，但值得注意的是，在应用本类抗生素时要严格掌握适应证，同时要注意根据实际情况随时改变给药方案，尽量减少用量，防止细菌耐药的发生。

[1] 熊薇,张文池,李超英.亚胺培南对革兰阴性杆菌的体外抗菌活性[J].数理医药学杂志,2001,3(14):211-212.

[2] 杨继章,杨树民.碳青霉烯类抗生素的开发与临床应用[J].上海医药,2004,25(3):109.

[3] 袁东羽.美罗培南对青霉索耐药肺炎球菌的杀菌动力学[J].国外医药抗生素册,1998,19(4):295.

[4] 郭文.碳青霉烯类抗生素-ertapenem sodium[J].世界临床药物,2004,2(25):120-121.

[5] Eterus PJ,Jacobus WJ,Weiss WJ,et a1.In vitro and vivo activitiesof LJC 10627,a flew carbapenem with stability to dehydropeptidase[J].Antimicrob Agent Chemother,1991,36(1):203-205.

[6] Uchino H,Tamai L,Yabuuchi H,et a1.Faropenem transport across the renal epithelial luminal membrane inorganic pheaphate tranaporter Nptl[J].Antimicrob Agent Chemother,2000,44(3):574-577.