逆转EphB2的缺乏可以改善AD小鼠的认知功能

逆转EphB2的缺乏可以改善AD小鼠的认知功能

阿尔茨海默病(AD)中，Aβ寡聚物通过消弱神经元NMDA型谷氨酸受体的作用导致认知功能障碍，而NMDA型谷氨酸受体的功能受到受体赖氨酸激酶EphB2的调节。EphB2胞外有三个结构域：配体结合结构域(LB)、富含半胱氨酸结构域(CR)、Ⅲ型纤维连接蛋白重复结构域(FN)。实验证实Aβ寡聚物与EphB2的结合区域为FN，Aβ寡聚物结合到NMDA的FN区域后可促使蛋白酶体内EphB2的降解从而降低EphB2的水平。已知转基因hAPP小鼠模型和AD患者的大脑记忆相关区域均可检测到EphB2的耗竭。为确定EphB2的缺乏是否会干扰NMDA受体依赖功能，美国科学家通过导入慢病毒载体来改变小鼠大脑记忆中心位置神经元表达EphB2。通过短发夹RNA介导基因沉默技术的使齿状回EphB2表达降低可使非转基因小鼠NMDA受体电流以及长时程动作电位(LTP)减少，而增加hAPP转基因小鼠齿状回EphB2的表达量可以逆转因EphB2表达缺失所致的NMDA受体依赖功能缺陷，LTP降低和记忆力的损害。研究证实增加颗粒神经细胞群EphB2的表达可以改善hAPP小鼠齿状回的LTP和学习记忆能力，但还不能确定EphB2的缺乏是否可以导致大脑其它区域的Aβ依赖性损伤及在其它脑区通过增加神经元EphB2表达水平是否能出现像在齿状回一样的功能改善。

Nature, 2011, 469(7328):47-52(朱小青)