趋化因子5及其受体CCR5与糖尿病并发症

李桂林，梁尚栋

(南昌大学基础医学院生理学教研室，江西南昌 330006)

糖尿病并发症可涉及全身各重要器官，包括糖尿病肾病、糖尿病心血管病变、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等。2型糖尿病是一个慢性炎症过程，炎症反应可导致血管内皮功能损伤，视网膜病变及周围神经病变等糖尿病并发症的病理生理基础是视网膜及神经血管内皮损伤导致血液供应不足而引发。血清趋化因子配体5(CCL5)水平及趋化因子受体5(CCR5)基因多态性或表达与糖尿病肾病和心血管病变等并发病相关。本文主要综述CCL5、CCR5在糖尿病肾病和心血管病变中的作用，有助于对糖尿病发病机制的认识。

1 CCL5及其受体CCR5的生物学特征

趋化因子(chemokines)是一组能够趋化细胞定向移动的小分子细胞因子，可吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应［1］。趋化因子是一类小分子碱性蛋白，由70～125个氨基酸组成，分子量6～14 ku不等。迄今为止至少已发现50余种趋化因子，根据其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族:C、CC、CXC和CX3C。CC趋化因子有4个保守的半胱氨酸，前2位半胱氨酸近邻，有CCL1-28个成员。趋化因子通过与细胞表面的特异性受体结合发挥相应的生物学作用。趋化因子受体属G蛋白偶联受体，具有7个跨膜片断，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞上。目前已鉴定的趋化因子受体有20余种，趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族:C趋化因子受体(CR)、CC趋化因子受体(CCR)、CXC趋化因子受体(CXCR)和 CX3C趋化因子受体(CX3CR)［2］。在1个亚家族内能激活某一特定趋化因子受体的往往不止一种趋化因子，但也存在少量特定的受体/配体对［2］。趋化因子及其受体由于其广泛的细胞来源和生物学效应，在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用［1］。趋化因子通过与受体结合在某种程度上促进了各种炎症性疾病以及各种自身免疫性疾病的发生和发展。因而通过抑制趋化因子及其受体结合可在一定程度上抑制相关疾病的发生。

CCL5，又被称为 RANTES(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted)，即调节正常T细胞表达和分泌活性的因子，是CC趋化因子(β型)亚家族的成员之一。CCL5基因定位于人17qll-32染色体上，基因长度为7.1 kb，含有2个内含子和3个外显子，在NH2末端有2个并列的半胱氨酸残基，启动子区有核转录因子NF-κB的结合位点。CCL5活性形式为单体，是一种参与免疫调节及炎症过程的分泌蛋白。CCL5主要通过3种G蛋白偶联受体发挥其生物学作用，其中CCR5和CCR1受体与CCL5有高亲和力，CCR3受体与CCL5有中等亲和力，在由不同抗原导致的性质和部位各异的免疫反应中，CCL5和上述受体选择性结合，表现为不同的功能，CCR3主要表达于过敏性炎症相关的免疫细胞。体内多种细胞如血小板、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肾脏及角膜基质细胞等均可产生CCL5［3］。CCL5主要通过分布于单核细胞、T细胞、B细胞以及嗜酸性粒细胞上的CCR1和CCR5传导信号、趋化内皮细胞间的黏附及发挥免疫应答。CCL5所引起的嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞脱粒，能刺激T淋巴细胞增生。CCL5、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1等CC趋化因子可以激活和诱导单核细胞和巨噬细胞在胰腺郎格罕小岛的募集，从而诱发多种生物活性物质的释放，如补体成分、白细胞介素1(IL-1)、干扰素γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及活性氧成分等，在胰岛局部形成炎症反应，并进一步损伤胰岛β细胞的分泌功能，最终导致1型糖尿病。胰腺组织表达CCL5，CCL5的表达与胰岛β细胞功能呈负相关，2型糖尿病患者外周血CCL5浓度增加，应用胰岛素治疗后血清CCL5水平明显下降［4－5］。

CC趋化因子受体5(CCR5)为细胞膜蛋白，是趋化因子受体的一种亚型，主要表达于记忆和效应T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和未成熟树突状细胞［6－7］，是活性Thl淋巴细胞的表面标志。CCR5基因位于染色体3p21，由4外显子和2个内含子组成。外显子4包含开放阅读框，但在4个外显子的5'-UTR区有多种复杂的剪接，因此4个外显子可产生多种CCR5转录本。该基因编码由352个氨基酸组成的蛋白质，分子质量为40.6 ku。转录受外显子1上游和下游两个不同的启动子调控。下游启动子包括外显子1和3之间的内含子区域，是多种转录因子(如STAT、NF-κB、AP-1、NF-AT和CD28RE)的结合位点。CCR5基因的转录调控具有细胞特异性，主要通过NF-κB和(或)cAMP/CREB途径调控［8］。人、小鼠和大鼠CCR5 5'-UTR高度同源，提示不同种属具有类似的保守调控区域。关于编码序列，人CCR5与小鼠82%同源，与恒河猴98%同源。CCR5受体的有机小分子拮抗剂也有种属特异性，如TAK-779(一种实验化合物)对人和恒河猴的CCR5受体有类似的亲和力，但对小鼠的CCR5受体的亲和力非常低［9］。CCR5为β趋化因子CCL3(MIP-1α)、CCL4(MIP-1β)、CCL5(RANTES)、CCL8(MCP-2)、CCL11(eotaxin)、CCL14a(HCC-1)和 CCL16(HCC-4)的共同受体［10］。Th1细胞相关趋化因子CCL3、CCL5和Th2相关的CCL4作为CCR5受体的配体与1型糖尿病动物模型的疾病发展密切相关［11］。非肥胖糖尿病(NOD)小鼠外周血T细胞的一个固有部位和所有β细胞都表达高水平CCR5。CCR5在效应性T细胞的表达最为明显，用抗CCR5抗体治疗NOD小鼠，不能阻止早期胰岛炎症的发展，但可以阻止β细胞的破坏和糖尿病的发生，提示CCR5靶向干预治疗的潜在作用［12］。

2 CCL5及其受体CCR5的信号转导机制

由体内多种细胞如血小板、成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肾脏及角膜基质细胞产生的CCL5与表达在记忆和效应T淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和未成熟树突状细胞表面的CCR5受体结合后，启动调节CCR5信号的各种级联反应和细胞表面的表达信号:CCL5与CCR5结合后G蛋白异三聚体分离成α和βγ亚基，α亚基抑制腺苷酸环化酶，βγ亚基激活磷脂酶C(PLC)和磷酸肌醇3激酶(PI-3K)。βγ亚基解离后激活PLC和 PI-3K主要负责趋化，尤其是G蛋白βγ亚基对PLC的激活导致甘油二酯(DAG)和1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)的产生，继而激活蛋白激酶 C(PKC)并引起细胞内钙离子的释放。细胞内释放的钙刺激富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(PYK2)，酪氨酸激酶2负责细胞运动和迁移，并可使有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶ERK1/2(细胞外信号调节激酶)、p38和JNK(c-Jun氨基末端激酶)活化，它们的活化对T细胞增殖及细胞因子表达至关重要。由G蛋白βγ亚基激活的磷酸肌醇3激酶(PI-3K)可使参与细胞存活的蛋白激酶B(PKB/Akt)激活［13］;还可激活Rho GTP酶来调节肌动蛋白细胞骨架结构，以及细胞黏附、极性和运动［7］。细胞表面表达:CCR5表达调控涉及受体脱敏、内化和再循环或降解。这些机制可被PKC以受体/配体复合物异源磷酸化和通过G蛋白偶联受体激酶同源磷酸化方式启动［7］。磷酸化复合物结合到调节蛋白可启动CCR5受体内化。一旦配体被解离或降解，CCR5蛋白由核周内涵体回收并去磷酸化，还可在细胞膜再次出现［14］。

3 CCL5及其受体CCR5与糖尿病肾病

CCL5是一种对颗粒细胞和T细胞强有力的趋化黏附剂，参与糖尿病肾病增强的慢性炎症过程。CCL5表达在包括淋巴细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞。分子生物学研究证实NF-κB结合位点在CCL5基因的启动子区。在肾脏通过NF-κB依赖性途径、蛋白超载、肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活、转化生长因子(TGF-β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的增加可诱导肾小球系膜细胞、肾小管的CCL5上调［15］。对STZ诱导的糖尿病动物模型的研究发现在糖尿病早期尿中TNF-α增高并伴肾脏早期改变，包括钠储留和肾脏萎缩，使用可溶性TNF抗体后，尿中TNF-α分泌下降，且可阻止钠潴留和肾脏萎缩的发生，显示TNF-α通过刺激远曲小管钠的重吸收致钠潴留以及肾萎缩的发生，促使糖尿病肾病(DN)病理改变发生。多项研究显示TNF-α能诱导系膜细胞、肾小管上皮细胞和纤维细胞表达CCL5。血管紧张素Ⅱ除直接刺激单核-巨噬细胞的浸润外，还可通过调高CCL5水平间接地使单核-巨噬细胞在肾组织中大量浸润，促进小管间质损伤、纤维化及导致细胞增殖、细胞外基质(ECM)成分的堆积，参与并加重DN病理发展过程。NF-κB作为一种重要的核转录因子，它以可诱导形式存在于所有有核细胞中，调控多种基因，特别是与炎症免疫细胞趋化、浸润、活化、增生、分泌等相关作用的基因调控，如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8)、细胞间黏附分子等，并参与许多炎症介质的信号传递过程。DN的发病激活了NF-κB，NF-κB通过促使CCL5等趋化因子的表达导致糖尿病早期单核-巨噬细胞的浸润，促使形成肾脏损害的病理变化，从而促进DN的发生、发展。CCL5直接引起T淋巴细胞募集到糖尿病肾脏的确切作用仍并不十分清楚。在1型糖尿病患者肾脏活检发现球旁器有T细胞丛集［15］。

CCR5基因多态性在印度终末期肾病和日本糖尿病肾病患者2型糖尿病患者外周血单核细胞CCR5过表达［16-18］。对多种肾脏疾病患者肾活检显示肾小球CCR5阳性细胞与毛细血管外损伤和尿MIPS-1α/CCL3水平密切相关，而间质CCR5阳性细胞主要是CD3+T细胞与间质损伤和尿CCL5水平相关。NF-κB介导的MIP-1α-CCR5信号上调参与人新月形肾小球肾炎和胰岛同种异体移植排斥反应的发展。CCR5基因多态性在肾同种异体移植存活也有报道。在大鼠肾小球肾炎模型，CCR5受体拮抗剂AOP-RANTES能减少肾小球巨噬细胞浸润的数量和胶原Ⅳ的沉积［19］。许多研究也证实了巨噬细胞、T细胞浸润和免疫细胞在糖尿病肾病的发生发展中的作用［20－21］。通过针对CCR5的处理措施可抑制巨噬细胞和T细胞浸润来改善糖尿病［22］。

4 CCL5及其受体CCR5与糖尿病心血管病变

2型糖尿病是一个慢性炎症过程，白细胞迁移到内皮下可引起动脉粥样硬化，趋化因子及其受体在这一进程中起着至关重要的作用。CCL5是由包括与动脉粥样硬化密切相关的血小板在内的多种细胞产生的趋化因子［23］。研究表明2型糖尿病动脉粥样硬化患者血清CCL5、肿瘤坏死因子-α、IL-6、C反应蛋白hsCRP的浓度和外周血单核细胞、巨噬细胞表面CCR5的密度均较对照组明显升高。胰岛素治疗后，这些细胞表面CCR5的表达明显减少，血清中CCL5、肿瘤坏死因子-α、IL-6、C反应蛋白hsCRP水平下降。表明胰岛素治疗可能通过抑制炎症过程而减轻糖尿病动脉粥样硬化病变［5，24－25］。CCL3 和 CCL5 在动脉粥样硬化病变中有表达，并且是促进白细胞募集至病变动脉的候选因子。急性心肌梗死(AMI)患者MCP-1、MIP-lα、CCL5较正常对照组明显升高，伴有左心室功能不全的患者更高，且MIP-lα的水平和左心室舒张末期容积有明显的相关性;提示MCP-1、MIP-lα、CCL5水平与AMI后左心室重塑有关。研究证实ST段抬高型AMI患者外周血中MCP-1、MIP-lα、CCL5水平明显高于对照组。若能阻断 MCP-1、MIP-lα、CCL5对 T细胞的趋化作用，即阻断其与CCRl和CCR5的相结合，就可以减少AMI后T细胞的局部浸润和T细胞介导的心肌损伤，减轻炎症参与AMI后的心肌重塑。心肌缺血/再灌注损伤诱发CC型趋化因子CCL2、CCL3、CCL4 和 CCL5 同时表达［26］。CCRl基因敲除小鼠AMI后能够减少中性粒细胞的浸润，同时降低细胞凋亡，减轻心肌缺血/再灌注损伤，抑制AMI后心肌重塑和炎症改变，从而改善心脏功能［27］。

储存在血小板中的CCL5在血小板激活后释放，在血小板P-选择素存在的情况下，血小板衍生的CCL5可被固定在活化的血管内皮细胞，从而引起单核细胞黏附和动脉粥样硬化。内膜病变的血管内皮细胞和用Met-RANTES apoE－/－载脂蛋白E基因治疗的血管内皮细胞上都有CCL5的表达，CCL5的受体CCR1和CCR5的拮抗剂，可明显减少血管内膜形成和内膜巨噬细胞浸润。这种效应可能主要是由于CCL5与CCR5结合而产生的，因为CCR5缺失的(而不是CCR1缺失)载脂蛋白E－/－小鼠显示内膜病变减轻［28］。除了内膜巨噬细胞含量减少，CCR5缺失还可使血管平滑肌细胞上的抗炎细胞因子白细胞介素10(IL-10)上调，并与CD3+T淋巴细胞的减少有关。除了血小板P-选择素，连接黏附分子A(JAM-A)也与内皮细胞CCL5的沉积有关。JAM-A属于免疫球蛋白IgG超家族，是内皮细胞和上皮细胞紧密连接的组成部分。白细胞(包括单核细胞和中性粒细胞)经内皮迁移，受到内皮JAM-A严格调控，JAM-A与β2整合素和白细胞上淋巴细胞功能相关抗原-1相互作用。JAM-A在高脂血症ApoE基因缺失小鼠血管内皮细胞上表达上调，调节动脉粥样硬化的白细胞聚集。此外，JAM-A也表达在血小板和嗜同种受体反应的血小板，内皮细胞JAM-A能使血小板黏附到受细胞因子刺激的内皮细胞。有趣的是，在JAM-A－/－和载脂蛋白E－/－小鼠由电线诱导颈动脉损伤后管腔CCL5的表达明显减少，这说明在JAM-A缺失的小鼠新生内膜单核细胞募集受损和新生内膜生长减少［29］。管腔CCL5的表达减少是由于在JAM-A缺失时造成血小板衍生CCL5在内皮沉积缺陷。在心脏异体移植血管病变，单核细胞浸润的冠状动脉、微血管内皮细胞、平滑肌细胞内膜CCL5的表达增强。此外，在心脏和主动脉移植的大鼠模型中CCL5及其受体CCR5与干扰素-γ诱导蛋白CXCR3和MCP-1-CCR2，在新生内膜形成过程中动脉管壁选择性地上调。心脏异体移植血管病变小鼠模型使用CCL5受体CCR1和CCR5拮抗剂Met-RANTES处理能减少内膜生长和血管壁单核细胞浸润。Met-RANTES可延缓高脂血症大鼠粥样硬化的发展［30］。

Cavusoglu等［23］评估基础血浆CCL5的水平对已知或疑似冠心病患者预后的研究发现低基础血浆CCL5水平是糖尿病心脏死亡率的独立预测因素。在对2型糖尿病或无2型糖尿病的韩国男性冠心病患者的趋化因子CCL5-28C＞G和-403G＞A启动子多态性、血清CCL5浓度与冠心病患病关系的研究发现血清CCL5的浓度与-403G＞A呈相关性，血清CCL5与 C-反应蛋白、血小板计数呈正相关。趋化因子CCL5-403A等位基因与降低血清CCL5浓度相关，从而减少冠心病的风险［31］。对日本人动脉粥样硬化性脑梗死(ACI)的遗传危险因素与高血压、高胆固醇和糖尿病进行基因多态性分析表明CCL5-403G＞A基因多态性与ACI有关［32］。

5 CCL5及其受体CCR5与糖尿病其他病变

高糖可诱导视网膜色素上皮细胞CCL5(RANTES)的分泌增加［33］。糖尿病患者玻璃体的干扰素诱导蛋白(IP)-10、单核细胞趋化蛋白(MCP)-1和血管内皮生长因子(VEGF)上调，血清巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1β、CCL5和VEGF上调，提示血管生成和炎症反应在糖尿病视网膜病变的发生发展中起重要作用［34］。在高危糖尿病增生性视网膜病患者，全视网膜光凝固法造成短暂的黄斑水肿的恶化与促炎症细胞因子IL-6和CCL5密切相关［35］。

糖尿病周围神经病变患者血清CCL5、E-选择素、黏附分子和血小板衍生生长因子(PDGF)上调，提示糖尿病周围神经病变与炎症和内皮细胞功能损伤的生物标志物增加有关［36］。

综上所述，炎症反应与糖尿病的发生、发展密切相关，其中趋化因子5及其受体CCR5均与糖尿病及其并发症有密切关系，但其具体作用机制尚不清楚。CCL5及其受体CCR5与糖尿病的一些危险因素和其他一些已知参与糖尿病发生发展过程的炎症因子是否有一定的相关性也需要进一步研究。因此，研究CCL5及其受体CCR5的生物学特性及病理作用对于进一步阐明糖尿病及其并发症的发生、发展机制有着重要的意义。CCL5及其受体CCR5的研究工作可为糖尿病及其并发症的防治提供新的靶点。

［1］ Tayal V，Kalra B S.Cytokines and anti-cytokines as therapeutics an update［J］.Eur J Pharmacol，2008，579(1-3):1 －12.

［2］ Domanska U M，Kruizinga R C，den Dunnen W F，et al.The chemokine network，a newly discovered target in high grade gliomas［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2011，79(2):154 － 63.

［3］ Herder C，Illig T，Baumert J，et al.RANTES/CCL5 gene poly-morphisms，serum concentrations，and incident type 2 diabetes:results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study，1984-2002［J］.Eur J Endocrinol，2008，158(5):R1 －5.

［4］ Jeong K H，Moon J Y，Chung J H，et al.Significant associations between CCL5 gene polymorphisms and post-transplantational diabetes mellitus in korean renal allograft recipients［J］.Am J Nephrol，2010，32(4):356 －61.

［5］ Bogdanski P，Pupek-Musialik D，Dytfeld J，et al.Influence of insulin therapy on expression of chemokine receptor CCR5 and selected inflammatory markers in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2007，45(10):563 － 7.

［6］ Balistreri C R，Caruso C，Grimaldi M P，et al.CCR5 receptor:biologic and genetic implications in age-related diseases［J］.Ann N Y Acad Sci，2007，1100:162 －72.

［7］ Oppermann M.Chemokine receptor CCR5:insights into structure，function，and regulation［J］.Cell Signal，2004，16(11):1201－10.

［8］ Kuipers H F，Rappert A A，Mommaas A M，et al.Simvastatin affects cell motility and actin cytoskeleton distribution of microglia［J］.Glia，2006，53(2):115－23.

［9］ Saita Y，Kondo M，Shimizu Y.Species selectivity of small-molecular antagonists for the CCR5 chemokine receptor［J］.Int Immunopharmacol，2007，7(12):1528 －34.

［10］ Alexander S P，Mathie A，Peters J A.Guide to Receptors and Channels(GRAC)，3rd edition［J］.Br J Pharmacol，2008，153(Suppl 2)，S1－209.

［11］ Pfleger C，Kaas A，Hansen L，et al.Relation of circulating concentrations of chemokine receptor CCR5 ligands to C-peptide，proinsulin and HbA1c and disease progression in type 1 diabetes［J］.Clin Immunol，2008，128(1):57 －65.

［12］ Carvalho-Pinto C，García M I，Gómez L，et al.Leukocyte attraction through the CCR5 receptor controls progress from insulitis to diabetes in non-obese diabetic mice［J］.Eur J Immunol，2004，34(2):548－57.

［13］ Downward J.PI 3-kinase Akt and cell survival［J］.Semin Cell Dev Biol，2004，15(2):177 －82.

［14］Sorce S，Myburgh R，Krause K H.The chemokine receptor CCR5 in the central nervous system［J］.Prog Neurobiol，2011，93(2):297－311.

［15］ Schmid H，Boucherot A，Yasuda Y，et al.Modular activation of nuclear factor kappaB transcriptional programs in human diabetic nephropathy［J］.Diabetes，2006，55(11):2993 －3003.

［16］ Manchanda P K，Singh R，Mittal R D.Cytokine(IL-10-1082 and-819)and chemokine receptor(CCR2 and CCR5)gene polymorphism in North Indian patients with end-stage renal disease［J］.DNA Cell Biol，2009，28(4):177 －83.

［17］ Mokubo A，Tanaka Y，Nakajima K，et al.Chemotactic cytokine receptor 5(CCR5)gene promoter polymorphism(59029A/G)is associated with diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes:a 10-year longitudinal study［J］.Diabetes Res Clin Pract，2006，73(1):89 －94.

［18］ Dytfeld J，Bogdanski P，Pupek-Musialik D，et al.Expression of chemokine receptor CCR5 in patients with type 2 diabetes［J］.Pol Merkur Lekarski，2006，20(116):195 －8.

［19］ Panzer U，Schneider A，Wilken J，et al.The chemokine receptor antagonist AOP-RANTES reduces monocyte infiltration in experimental glomerulonephritis［J］.Kidney Int，1999，56(6):2107 －15.

［20］Pettigrew K A，McKnight A J，Patterson C C，et al.Resequencing of the CCL5 and CCR5 genes and investigation of variants for association with diabetic nephropathy［J］.J Hum Genet，2010，55(4):248－51.

［21］ Lo D J，Weaver T A，Kleiner D E，et al.Chemokines and their receptors in human renal allotransplantation［J］.Transplantation，2011，91(1):70－7.

［22］ Cannon P，June C.Chemokine receptor 5 knockout strategies［J］.Curr Opin HIV AIDS，2011，6(1):74－9.

［23］ Cavusoglu E，Eng C，Chopra V，et al.Low plasma RANTES levels are an independent predictor of cardiac mortality in patients referred for coronary angiography［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(4):929－35.

［24］于丽凤，赵金生，于 龙，等.藻酸双酯钠对2型糖尿病心血管并发症防治作用的研究［J］.中国药理学通报，2008，24(5):630－5.

［24］ Yu L F，Zhao J S，Yu L，et al.Effects of polysaccharide sulfate on cardiovascular diseases induced by type 2 diabetes［J］.Chin Pharmacol Bull，2008，24(5):630 －5.

［25］ Kanzler I，Liehn E A，Koenen R R，Weber C.Anti-inflammatory therapeutic approaches to reduce acute atherosclerotic complications［J］.Curr Pharm Biotechnol，2011 Apr 6.［Epub ahead of print］.

［26］ Kobusiak-Prokopowicz M，Obzeszko J，Mazur G，et al.Chemokines and left ventricular function in patients with acute myocardial infarction［J］.Eur J Intern Med，2007，18(4):288 －94.

［27］ Liehn E A，Merx M W，Postea O，et al.Ccrl deficiency reduces inflammatory remodelling and preserves left ventricular function after myocardial infarction［J］.J Cell Mol Med，2008，12(2):496－506.

［28］ Zernecke A，Liehn E A，Gao J L，et al.Deficiency in CCR5 but not CCR1 protects against neointima formation in atherosclerosisprone mice:involvement of IL-10［J］.Blood，2006，107(11):4240－3.

［29］ Zernecke A，Liehn E A，Fraemohs L，et al.Importance of junctional adhesion molecule-A for neointimallesion formation and infiltration in atherosclerosis prone mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(2):e10 －3.

［30］Veillard N R，Kwak B，Pelli G，et al.Antagonism of RANTES receptor reduces atheroselerotie plaque formation in mice［J］.Circ Res，2004，94(2):253－ 61.

［31］ Jang Y，Chae J S，Hyun Y J，et al..The RANTES-403G ＞ A promoter polymorphism in Korean men:association with serum RANTES concentration and coronary artery disease［J］.Clin Sci(Lond)，2007，113(8):349 －56.

［32］ Yamaguchi S，Yamada Y，Metoki N，et al.Genetic risk for atherothrombotic cerebral infarction in individuals stratified by sex or conventional risk factors for atherosclerosis［J］.Int J Mol Med，2006，18(5):871－83.

［33］ Hillyer P，Male D.Expression of chemokines on the surface of different human endothelia［J］.Immunol Cell Biol，2005，83(4):375－82.

［34］ Maier R，Weger M，Haller-Schober E M，et al.Multiplex bead analysis of vitreous and serum concentrations of inflammatory and proangiogenic factors in diabetic patients［J］.Mol Vis，2008，27(14):637－43.

［35］ Shimura M，Yasuda K，Nakazawa T，et al.Panretinal photocoagulation induces pro-inflammatory cytokines and macular thickening in high-risk proliferative diabetic retinopathy［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2009，247(12):1617 －24.

［36］ Doupis J，Lyons T E，Wu S，et al.Microvascular reactivity and inflammatory cytokines in painful and painless peripheral diabetic neuropathy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94(6):2157 －63.