干细胞研究中系统生物学的作用

吕广秀 张军红 高国宇

（上海解放军第八五医院分院，上海 200235）

干细胞研究中系统生物学的作用

吕广秀 张军红 高国宇

（上海解放军第八五医院分院，上海 200235）

干细胞；生物学

干细胞应用临床的转化研究正在全世界兴起，由于其生物学的特性涉及分化和自我繁殖的复杂性，在此研究中涉及系统生物学已近十年[1,2]。人们已将研究中的过程时间编制成动态网络。干细胞的发育过程受影响于内外的不同信息，这些信息能构成一个完整的生物学系统模型。目前正在用数学模式研究基因表达方式和蛋白组合的分析逐步表达干细胞的生物学特性[3]。

1 系统生物学在研究胚胎干细胞中的作用

在2003年至2006年的期间，Chambers等用cDNA文序筛选法将几万基因和经典因子Oct4关联起来[4]。Mathur等协作利用芯片杂交技术，从Oct4出发，发现了干细胞自我分化的核心调控回路。他们利用chIP-PET技术找到了多个整合数据的方法[5]，用系统的方法可用于干细胞的遗传研究。Bernstein用chIP技术，将组蛋白拼回基因组，使人们对干细胞的遗传机制的调控更加清晰[6]。Wang等得到的以NANOG为核心的蛋白蛋白相互连接作用网络也说明了系统生物学的存在与重要[7]。Muller等用另一种方法重整基因表达谱和蛋白互相作用的数据[8]，扩展了干细胞调控的网络范围。从胚胎干细胞、成体干细胞和终末体细胞的表达谱中找出特异高表达的基因组，并标出各基因组的功能，即可完成胚胎干细胞的功能网络，并从中发现更多的不为人知的奥密。今后，可在胚胎干细胞调控网络上与多种信号进行对接，找出信息对网络调控的影响，为再生医学与组织工程奠定基础。

2 系统生物学在诱导多功能干细胞的研究中作用

为区分多功能干细胞与胚胎干细胞，可利用高通量技术比较两种细胞的聚类图以示区分二者[9]。Hanna等利用系统方法整合许多基因组，并加以分析，并根据表达谱区分出了不同的多功能干细胞，这些数据的统计分析显示出了数学模型应用在干细胞领域的前景[10]，并通过对多功能干细胞生长速度的分析，找出了细胞分裂次数和细胞内部系数间的积与干细胞重编积发生概率的分布成指数关系，再次证明数学模型应用的广泛前景。

3 系统生物学在研究肿瘤干细胞特性上的作用

干细胞分化和增值存在密切关系[11]，伴随细胞分化程度的增加，细胞的复制能力也有规律地降低下来[12]，打破了二者之间的关系，细胞则可能成为异常的肿瘤干细胞[13,14]。Segal等人报道用模块分析法对22种不同的肿瘤制作的1975张芯片上有功能标释的基因组比较，建立起特定病理条件下的模块，也是一种整合表达量和现有功能数据库方法的分析方法[15]。用此分析法可构建胚胎干细胞、成体干细胞和肿瘤细胞的模块图，并能发现干细胞和肿瘤细胞之间共享的“干性”基因模块。Ben-Porath等人报告用此方法发现肿瘤细胞分化程度越低，其基因表达特性就越类似于胚胎干细胞[16]。此结果证明了肿瘤细胞与干细胞之间基因表达谱上的密切关系，也说明肿瘤的形成不一定需要肿瘤干细胞。但是，上述基因模块的研究用的是已知数据，或是用假设设计的主观数据，很难找到新的基因模块。该分析方法考虑基因间的相互关系和相同基因可能存在不享有相同的机制，要多引入无偏差的相互作用数据，引入新的计算基因相互作用关系的方法，构建广阔的网络模型将有助于这一领域的研究。系统生物学能帮助人们认识肿瘤的异常分子网络，及细胞与细胞间的相互关系，以及外界环境与肿瘤之间的关系，对这些关系网络加以整合，可对攻击癌症有重大作用。

总之，医学发展已进入多学科协作的时代，系统生物学已用于生命科学研究近十年的历史，已在多个领域获得了突破。本文对干细胞领域应用数学模型分析进行回顾，反映出了系统生物学在该领域研究的实用性与重要性，以此引起人们对系统生物学的重视。

[1] Kitano H.Computation systems biology[J].Nature,2002,420(6912):206-236.

[2] Steven B.Biology from the botton up[J].Nature,2008,452(7188):692-696.

[3] Hood L.System biology:integrating technology,biology,and computation[J].Mech Ageiny Dev,2003,124(1):9-10.

[4] Chambers I,Colby D,Robertson M,et al.Functional expression cloning of Nanog,a pluripotency sustaining factor in embryonic stem cells[J].Cell,2003,113(5):643-655.

[5] Mathur D,Danford TW,Boyer LA,et al.Analysis of the mouse embryonic stem cell regulatory networks obtained by ChIP-chip and ChIP-PET[J].Gen Biol,2008,9(8):126-138.

[6] Bernstein BE,Mikkelsen TS,Xie X,et al.A bivalent chromatin structure marks key development genes in embryonic stem cells[J].Cell,2006,125(2):315-341.

[7] Wang J,Rao S,Chu J,et al.A protein interaction network for pluripotency of embryonic stem cells[J].Nature,2006,444(7117):364-432.

[8] Muller FJ,Laurent LC,Kostka D,et al.Regulatory networks define phenotypic classes of human stem cell lines[J].Nature,2008,455(7211):401-406.

[9] Takahashi K,Yamanaka S.Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adulf fibroblast cultures by defind factors[J].Cell,2006,126(4):663-676.

[10] Hanna J,Saha K,Pando B,et al.Direct cell reprogramming is a stochastic process amenable to acceleration[J].Nature,2009,462(7273):595-601.

[11] Niwa H.How is pluripotency determind and maintained?[J].Development,2007,134(4):635-646.

[12] Lobo NA,Shimono Y,Qian D,et al.The Biology of cancer stem cell[J].Biology,2007,23(3):675-774.

[13] Reya T,Morrison SJ,Clarke MF,et al.Stem cells,Cancer,and Cancer stem cells[J].Nature,2001,414(8859):105-116.

[14] Houghton JM,Morozov A,SMirnova I,et al.Stem cells andcancer[J].Semin Cancer Biol,2007,17(2):191-203.

[15] Segal E,Friedman N,Koller D,et al.A module map showing conditional activity of expression modules in cancer[J].Nat Genet,2004,36(3):1090-1098.

[16] Ben-Porath I,Thomson MW,Carey VJ,et al.An embryonic stem cell-like gene expression signature in poorly differentiated aggressive human tumors[J].Nat Genet,2008,40(5):499-507.

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1671-8194（2011）13-0341-02