胰岛素抵抗性糖尿病发病机制的分析

张满英,景 影,李 蕊 综述

(吉化集团公司总医院,吉林吉林市132022)

胰岛素抵抗是指胰岛素受体或受体后缺陷导致胰岛素在细胞中的信号障碍,使靶细胞对胰岛素的反应性下降或抵抗[1]。这种胰岛素数量不少但质量差,或胰岛素抗体及升糖激素等物质产生过多,或者靶器官对胰岛素的反应性下降,引起胰岛素分泌不足,最终导致糖耐量异常或出现糖尿病。糖尿病人多同时伴发高血脂、高血压及肥胖等代谢综合征,其发病机制还不十分清楚,目前研究多认为是遗传(多种基因细微变化叠加效应的后果[2])和环境因素(营养因素)相互作用的结果,前者与胰岛素信号转导有关。本文从以下几个方面论述胰岛素抵抗性糖尿病发病机制,为临床提供理论依据。

1 受体水平的传导障碍

1.1 胰岛素受体异常

当胰岛素与靶细胞膜表面的胰岛素受体结合后,胰岛素的作用开始起动,发生生物效应,机体的肌肉和脂肪细胞、肝细胞表面都有特异的胰岛素受体.胰岛素受体异常包括:受体量的异常、亲和力的异常或二者并存,根据胰岛素水平的高低,机体相应“调解”胰岛素受体。肥胖、碳水化合物摄入过多、长期外源性胰岛素过量使用,这些因素加重了胰岛素抵抗。目前已发现30种以上的InsR基因突变点或缺失与人胰岛素抵抗有关[3]。

1.2 磷酸化过程异常

研究认为,胰岛素作用的一种模式是涉及活化的激酶区域激发的一系列磷酸化过程,最终诱导胞内受体移至胞膜表面,胰岛素与受体结合后酶被激活使β亚基细胞内区的酪氨酸残基自身磷酸化[4],胰岛素发挥作用,若受体基因存在缺陷,如肥胖及2型糖尿病人丝氨酸磷酸化增强使酪氨酸磷酸化程度下降,PI-3K活性受抑制,产生IR[5]。

1.3 浆细胞膜糖蛋白异常

浆细胞膜糖蛋白是一种广泛分布于成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织中的穿膜糖蛋白,在吸收后时相是隐藏于细胞内,进食时移至细胞表面,促进营养成份进入胰岛素靶组织内,影响InsR的信号传导,参与机体的胰岛素抵抗。研究认为,二甲双胍能逆转二型糖尿病患者浆细胞膜糖蛋白-1的活性,发挥胰岛素增敏效应[6]。

2 受体后水平的传导异常

2.1 胰岛素受体底物(IRS)基因突变

胰岛素受体后基因缺陷,是外周胰岛素抵抗的主要原因[7],胰岛素受体复位至细胞表面延迟会出现磷酸化酶的异常,使胰岛素的后续作用出现抵抗。胰岛素受体后底物(IRS)家族在胰岛素信号转导及胰岛素代谢功能起重要作用[8],胰岛素信号转导中关键性信号蛋白的基因多态性可能参与胰岛素抵抗的发生。

2.2 PI-3K基因突变

胰岛素和胰岛素受体结合后通过PI-3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)将信号传导致效应器,调解营养物质的代谢,肥胖及代谢综合症病人,PI-3K信号通路受损,出现高胰岛素血症,产生胰岛素抵抗,多样本糖耐量试验表明胰岛素敏感性降低32%[9]。

2.3 葡萄糖转运子异常

研究认为,葡萄糖进入胰岛B细胞的过程是被动弥散,葡萄糖转运蛋白-2参与这一过程,由于它对葡萄糖的亲和力较低,餐后高血糖状态时该膜蛋白的作用远较空腹时增强。B细胞内葡萄糖代谢的限速步骤是葡萄糖的磷酸化,该步骤是由低亲和力的葡萄激酶催化,目前至少发现5种“易化葡萄糖转运子”,它们存在人体不同的组织与葡萄糖亲和力不相同,通过自身构象改变,将葡萄糖摄入细胞内,从而协助维持血糖的稳定[10],当转运子自身基因突变及转运过程出现异常,出现胰岛素抵抗。

3 代谢异常

3.1 肥胖

肥胖是发生IR的最为常见的危险因素,研究认为90%的2型糖尿病人都是肥胖者,这越来越引起人们的重视,尤其是腹型肥胖者,肥胖可以通过分泌炎症因子[11]:如肿瘤坏死因子,其表达增加与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正相关[12-15];白细胞介素-6(IL-6)和游离脂肪酸,游离脂肪酸导致IR的限速步骤是葡萄糖摄取障碍[16]。

瘦素有调节脂、糖代谢的作用,其代谢效应与胰岛素的作用相拮抗,促进脂肪分解,抑制脂肪合成;瘦素刺激糖原异生,而胰岛素则抑制之。除了对胰岛素效应的影响外,瘦素还可削弱胰岛β细胞分泌胰岛素的功能,从而可能将肥胖与β细胞功能缺陷联系起来[17]。

3.2 脂毒性

脂肪组织中的脂肪多以甘油三酯的形式储存,为机体贮存能量,胰岛素促进脂肪细胞中甘油三酯的贮备,当营养贮存过剩、餐后清除循环中营养物质能力下降,继而出现高胰岛素血症,导致胰岛素受体水平下调,加重胰岛素抵抗,导致骨骼肌对葡萄糖利用减少,肝脏肌肉糖元合成受抑制,对肝脏葡萄糖异生的抑制削弱,胰岛β细胞起初代偿性大量分泌胰岛素,以后功能衰竭,出现糖尿病[18]。

3.4 葡萄糖毒性

研究表明长期高血糖本身可抑制内源性胰岛素的释放,称葡萄糖毒性,高血糖可损及胰岛素信号由PI-3K到Akt/PKB之间的传递,使信号系统传导受阻,引发胰岛素抵抗[19]。

3.5 胰岛淀粉样多肽

是一种由37个氨基酸组成的多肽,和胰岛素一起贮存在胰腺B细胞内,与胰岛素一起受葡萄糖剌激后分泌,在一些患病多年2型糖尿病病人中发现它有促使胰岛细胞内淀粉样沉积的作用,动物实验证实超生理剂量的胰岛淀粉样多肽可诱发胰岛素抵抗,但对于人类的研究结论还有待进一步证实。

3.6 微量元素缺乏

研究认为,胰岛素释放还需要钙、镁等微量元素的参与,B细胞内含有胰岛素的分泌颗粒呈线样附着于微管旁,细胞内高钙可使微血管收缩,分泌颗粒排出体外,胰岛素释放,胰岛素抵抗性糖尿病人中存在镁、铬、钙等微量元素缺乏现象[20]。

综上所述可见降低胰岛素敏感性的因素包括:(1)受体水平抑制:胰岛素受体自身抗体;高胰岛素血症对受体的“下调”作用。(2)受体后影响:主要靶器官的反应性下降:如肥胖、肝脏疾病、肌肉不活动等;一些激素如生长激素、糖皮质激素、甲状腺素等分泌过多。多种基因发生细微变异形成一系列复杂的遗传背景,高血糖、高FFA或炎性反应等环境因素为最终引发胰岛素抵抗重要条件,造成恶性循环,胰岛素抵抗加重β细胞的负担,使胰岛素的功能衰减,最终发展为糖耐量减退、2型糖尿病。近来研究证实胰岛素抵抗即是2型糖尿病的病因同时又是发生血管动脉硬化的影响因素,初诊糖尿病人中有5-10%合并有心脑血管疾病,因此研究胰岛素抵抗、2型糖尿病的发病机制,进一步明确与致病相关的基因,这将有利于为寻找新的有效预防和逆转胰岛素抵抗和糖尿病的药物奠定分子生物学基础,早期评估胰岛素抵抗的存在与否,早期预防及运动干预和治疗,提高全民文化素养,提倡健康的生活方式,摒弃不良生活习惯,合理应用增敏剂,保护β细胞,改善胰岛素抵抗,使体重达标,预防或延缓糖尿病的发生和发展,把心脑血管疾病的风险降至最低,减少死亡率,同时对于早期警示糖尿病、心脑血管疾病的预防意义重大。

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