红霉素的非抗感染临床应用

陈 华，孔令春，胡慧珍

(浙江省磐安县人民医院药剂科，浙江 金华 322300)

红霉素为大环内酯类药物，是作用于细菌核糖体50 S亚单位、阻断菌体蛋白合成和信使核糖核酸(mRNA)位移的一种快速抑菌剂，主要应用于链球菌引起的不耐青霉素的扁桃体炎、猩红热、白喉及其带菌者、淋病、李司德菌病、肺炎链球菌下呼吸道感染，可作为军团菌肺炎和支原体肺炎的首选用药，还可应用于流感杆菌引起的上呼吸道感染、皮肤及软组织金黄色葡萄球菌感染、梅毒、肠道阿米巴病等[1]。除了广泛应用于上述感染性疾病外，在临床上还有许多非感染性疾病如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管溢出症、复发性气胸、乳糜胸，各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶性胸腔积液、癌性疼痛和肺大疱(大疱性肺气肿)、肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张破裂出血，坐骨结节囊肿、腱鞘囊肿以及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿，腹腔纤维化粘连、糖尿病胃轻瘫、新生儿胃内食物雍滞症、老年性便秘、慢性动力性肠梗阻等，均可用红霉素治疗[2]。随着分子生物学、细胞药理学和毒理学研究的不断深入，尤其是红霉素胃动素样作用和免疫药理的揭示，许多难治性疾病获得了新的治疗手段，红霉素在非感染性疾病中的应用也在不断拓宽，其非抗菌作用的探索已成为国内外研究的热门课题。笔者参考有关文献，就红霉素的非抗感染临床应用概述如下。

1 呼吸系统疾病

1.1 弥漫性泛细支气管炎

1969年，山中、本间、谷本等日本学者首先提出弥漫性泛细支气管炎的定义。该病以弥漫存在于双肺呼吸性细支气管区域的慢性炎症为特征，可导致严重的呼吸功能障碍。自1984年工藤翔二从一位执业医师误用红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎的案例偶然发现红霉素的非抗菌作用以来，红霉素现已被国内外作为治疗弥漫性泛细支气管炎的首选药物，使该病的5年生存率由42%跃升至90%以上，成功挽救了无数患者的生命。在日本，红霉素已作为治疗弥漫性泛细支气管炎的基础药物。红霉素可抑制气管上皮分泌黏蛋白和通过阻断氨离子通道抑制水分分泌，使气管黏膜分泌减少，抑制气管分泌白细胞介素8(IL－8)和中性粒细胞释放白三烯，减少中性粒细胞在气管黏膜的聚集。有人认为它是通过减弱中性粒细胞的趋化反应，从而遏制泛细支气管炎的弥漫性炎症[3]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

吴如莲等[4]对18例慢性阻塞性肺疾病患者应用小剂量红霉素(600～800 mg/d)，疗程12个月，收到良好效果。红霉素能抑制支气管腺体分泌，减少中性粒细胞聚集，减轻弹性硬蛋白酶对组织的破坏，抑制活性氧产生，促进巨噬细胞的分化成熟，抑制T淋巴细胞活性，引起类激素的抗炎作用，使气道菌群趋向正常化，细菌增殖受到抑制。

1.3 肺泡炎与肺间质纤维化

肺泡炎是肺间质纤维化早期的病变基础，中性粒细胞作为机体特异性免疫反应的主要效应细胞，其迁徙和过度激活以及在肺泡内聚集是肺泡炎形成的启动环节。Szapiel[5]通过博莱霉素性大鼠肺纤维化模型证实，应用红霉素50 mg/kg胃内灌注治疗后1周，肺泡炎症程度减轻，肺泡巨噬细胞分泌的胶原酶活性下降，中性粒细胞肺内浸润减少，4周后胶原蛋白合成减少。预先给予红霉素还可显著减少内毒素性肺损伤中中性粒细胞的聚集，明显加速中性粒细胞的凋亡，表明红霉素能抑制肺间质纤维化的形成。

1.4 哮喘

临床发现，对无明显感染征象的哮喘患者每日3次予小剂量红霉素即有显著效果[6]。红霉素不仅可抑制外周血白细胞的趋化性及其产生超氧负离子，还可抑制T淋巴细胞分泌IL－3，IL－4，IL－5等炎性介质，而且能通过抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子－α等机制降低上述物质对气道高反应性的剌激而舒张支气管平滑肌，同时还具有内源性兴奋肾上腺皮质作用，并减低茶碱在体内的分解，从不同环节对哮喘产生协同治疗作用[7]。

1.5 支气管溢出症

每天呼吸道黏液分泌超过100 mL的现象称为支气管溢出症。这不是一种独立疾病，而是一种症状，常见于支气管肺部疾病如支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘等，亦伴发于弥漫性泛细支气管炎，因有多篇报道称弥漫性泛细支气管炎的痰排量增多，常达200 mL以上[8]。1994年Suga应用红霉素使1例细支气管肺泡癌患者的支气管溢出症痰量明显减少，生存质量大有改善，认为这与类固醇共享效应有关。

1.6 复发性气胸与肺大疱

红霉素作为胸膜腔硬化剂注入胸膜腔，可治疗复发性气胸。姚培炎[9]在临床中发现红霉素与用作胸膜腔硬化剂的四环素相似，故试用红霉素治疗复发性气胸40例，结果有效率达90%。高大川等[10]采用肋间插管，以红霉素1.0 g加入注射用水20 mL中溶解后与50%葡萄糖注射液40 mL混合，经导管注入胸腔，加手控负压吸引治疗肺大疱7例(其中2例为占据一侧胸腔的肺巨疱)，全部治愈。平均治愈时间19 d，平均胸腔插管13 d，平均胸腔给药3次，愈后随访均未见复发或气胸。其作用机理是利用红霉素的化学刺激作用人为地破坏肺大疱，经导管将气体引出，让红霉素溶液进入肺大疱，剌激局部渗出，进而粘连、封闭内破口使大疱愈合。

2 消化系统疾病

2.1 促进腹部手术后胃肠功能的恢复

腹部手术后若能促进与加快胃肠蠕动功能，提早进食，可减少细菌移位所致全身感染和肠粘连等局部并发症的发生。贺少枫等[11]将胃肠道手术患者分为红霉素治疗组(观察组)32例和其他抗生素治疗组(对照组)26例。两组患者均采用连续硬膜外麻醉，对照组术后给予青霉素、氨苄西林和甲硝唑，观察组术后给予红霉素0.5 g溶于5%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，40～50滴/min，每日2次，并加用氨苄西林和甲硝唑。两组在使用药物后每隔2 h听肠鸣音1次，每次3 min，并记录肠蠕动恢复时间、第1次肛门排气时间以及肠鸣音特点等。结果观察组肠鸣音恢复时间与第1次肛门排气时间分别为(30.4 ±11.9)h 和(42.3 ±14.1)h，对照组分别为(43.1±12.7)h 和(59.9 ±19.8)h。两组比较，差异有非常显著性(P＜0.01)，表明红霉素可明显促进腹部手术后胃肠功能的恢复。

2.2 糖尿病胃轻瘫

红霉素可诱发消化间期胃的移行运动复合波Ⅲ期收缩提前产生。目前已知红霉素的14碳大环内酯分子上的2个胺糖和中性糖分子对剌激胃肠形成移动性运动复合波极为重要，因其电荷分布的空间结构与胃动素完全一样而能激活胃动素受体，增加胃壁胆碱能神经释放胆碱，增加胃窦蠕动性收缩，使胃排空时间缩短。张继旭等[12]报道，小剂量红霉素治疗糖尿病胃轻瘫优于胃复安(P＜0.05)。每餐前20～30 min以及睡前口服红霉素250 mg，可使糖尿病、迷走神经切断术和胰十二指肠切除术后所致胃轻瘫的胃排空时间恢复正常[13－14]。

2.3 新生儿胃肠动力障碍

胃肠动力障碍时可出现胃食管反流、消化不良等现象，在新生儿表现为各种喂养困难，临床上出现溢乳和(或)呕吐、腹胀、进食少。红霉素对胃肠道有促动力作用，能明显改善新生儿喂养困难问题。韦芝群[15]将患有胃肠动力障碍的46例新生儿随机均分为治疗组和对照组，治疗组给予小剂量红霉素3～5 mg/(kg·d)，加入5%或10%葡萄糖注射液20 mL中静脉滴注，对照组予少食多餐、喂养后竖起拍背、体位疗法(头侧床脚抬高30度)等措施。两组均同时积极治疗基础疾病，予静脉营养、口服吗丁啉等综合治疗。结果治疗组呕吐、腹胀消失时间分别为(3.89±1.34)d 和(3.67±1.28)d，对照组分别为(5.64 ±1.62)d和(5.53 ±1.72)d，两组有非常显著性差异(P＜0.01)，表明红霉素可促进新生儿胃肠动力，提高喂养耐受性。

2.4 假性肠梗阻

红霉素是胃动素受体和胆碱能受体激动剂，能促进肠道运动，对治疗慢性小肠假性肠梗阻有效。陈克威[13]报道，口服红霉素0.5 g，每日1次，疗程10 d，治疗2例Ogilivies综合征引起的假性肠梗阻患者均治愈，患者腹胀、腹痛症状均于用药24 h内缓解，肛门通气，盲肠直径由14～16 cm显著缩小至4～6 cm[13]。

2.5 老人慢性便秘

慢性便秘多发于老年人，可引起粪块性消化道溃疡、直肠脱垂、乙状结肠扭转甚至梗阻、尿潴留等不良后果，严重影响了患者的生活质量。Hasler(1995年)发现红霉素对结肠粪块具有推进作用，是老年便秘者有效的促结肠动力药[16]。Sharma等[17]分4次予红霉素口服，1 g/d，疗程6～8 d，间断服用，患者结肠转运时间从平均86.2 h缩短至44.8 h，增加大便次数至正常范围，短期治疗未见不良反应。

3 其他

有人试用红霉素0.6 g/d，8～60周治疗人T细胞性白血病Ⅰ型病毒引起的脊髓病，效果良好;红霉素还可用于癌性疼痛[16]可提高鼻肠喂养管盲插成功率[18]。随着对红霉素药理作用研究的不断深入，红霉素的临床应用将不断拓展。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第15版.北京:人民卫生出版社，2006:88.

[2]孔令春，陈盈盈，胡慧珍.静滴红霉素所致胃肠道反应的药物防治[J].海峡药学，2009，21(5):175－176.

[3]张 莉，冯 恕，党 昕，等.弥漫性泛细支气管炎红霉素治疗随访一例[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24(2):95.

[4]吴如莲，张 颖，黄传宁，等.老年人肺炎85例临床分析[J].中华老年医学杂志，1995，14(1):48.

[5]Szapiel SV.The mechanism and effect of erythromycin in development of pulmonary fibrosis[J].Am Rev Respir Dis，2000，141(5):893－899.

[6]程书权，李家印.红霉素的拓宽应用研究[J].国外医药抗生素分册，1993，14(3):198－201.

[7]Kamoi H，Kurihara N，Fujiwara H，et al.The macrolide antibacterial roxithromycin reduces bronchial hyperresponsiveness and superoxide anion production by polymorphonuclear leukocytes in patients with asthma[J].J Asthma，1995，32(3):191－197.

[8]刘建刚，李元柱，张维凡，等.弥漫性泛细支气管炎18例分析[J].实用肺科杂志，1999，6(1):20－21.

[9]姚培炎.胸腔内注入红霉素溶液治疗乳糜胸[J].中华结核和呼吸杂志，2001，24(10):614.

[10]高大川，周廷才，高绪胜.胸腔插管手控负压抽气红霉素胸腔注入治疗肺大疱7例报告[J].山东医药，1996，36(4):20－21.

[11]贺少枫，秦 霞，陈 伟，等.红霉素对腹部手术后胃肠功能恢复效果观察[J].人民军医，2008，51(4):226－227.

[12]张继旭，国文莉.小剂量红霉素治疗糖尿病性胃轻瘫[J].新药与临床，1994，13(1):49－50.

[13]陈克威.红霉素的促动力作用与应用[J].中国医院药学杂志，1996，16(4):179－180.

[14]傅德良.红霉素增快胰十二指肠切除术后的胃排空[J].国外医学·外科分册，1994，21(1):44.

[15]韦芝群.小剂量红霉素对新生儿胃肠动力障碍的影响[J].华夏医学，2007，20(4):771－772.

[16]程书权，马红甫.大环内酯类抗生素的药理与非抗感染临床应用[J].医药导报，2003，22(8):511－515.

[17]Sharma SS，Bhargava N，Mathur SC.Effect of oral erythromycin on colonic transit in patients with idiopathic constipation.A pilot study[J].Dig Dis Sci，1995，40(11):2446－2449.

[18]程书权.红霉素的儿科新用途[N].中国医药报，2004－10－09(5).