2型糖尿病及其并发症的治疗进展

马珊珊 张爱琴* 娄晓璐 曹保媛 靳 芳 崔香艳

（1 山东省枣庄科技职业学院医学技术系，山东 枣庄 277102；2 山东省新泰市青云职业中专，山东 新泰 250011；3 徐州市中心医院肾内风湿科，江苏 徐州 221009；4 济南军区总医院血液净化科，山东 济南 250031；5 上海长海医院门诊部，上海 200433）

糖尿病是世界范围常见流行病之一，已经成为继心血管、肿瘤之后的第三大严重威胁人类健康的非传染病。据《新英格兰医学杂志》发表的最新数据显示[1]，我国糖尿病患病率呈明显上升趋势，目前有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国，其中约95%为2型糖尿病患者。2型糖尿病除高血糖外，还是很多重大血管疾病的危险因素，如高血压、高血脂、肥胖、高胰岛素血症等。近年来，2型糖尿病及其并发症的治疗取得了很大的进步，本文现对此作一综述。

1 糖尿病诊断标准的变迁

近20年以来，国际上对糖尿病病因以及并发症方面研究取得了大量成就，加深了对糖尿病的认识，在此基础上美国糖尿病学会（ADA）和世界卫生组织（WHO）于1996年和1997年先后对WHO1980～1985年的诊断和分型作了修订，以空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L，餐后2h血糖（OGTT）≥11.1 mmol/L作为诊断标准，并提出了空腹血糖损伤（IFG）和糖耐量损伤（IGT）概念，即6.1mmol/L≤FPG＜6.9mmo/L，7.77mmol/L＜OGTT＜11.1mmol/L时为糖耐量损伤（IGT），IFG和IGT都是介于糖尿患者和正常人之间的一种状况。2003年ADA将IFG的血糖值从6.1mmol/L下调至5.6 mmol/L，并统称葡萄糖调节受损为糖尿病前期，是糖尿病和心血管疾病的独立危险因子。2010年，ADA又增加了糖化血红蛋白（HbA1c）指标，即≥6.5%也作为诊断标准之一。2010版《中国2型糖尿病防治指南》也采用了HbA1c标准，并将HbA1c的控制标准从6.5%以下调整为7%。

2 2型糖尿病的药物治疗进展

1995年国际糖尿病联盟（IDF）大会首次提出了防治糖尿病的宣传口号“现代综合治疗”，即饮食控制、运动疗法、血糖监测、药物治疗、糖尿病教育，其中最主要的是药物治疗。治疗糖尿病的常用药物有胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类（如二甲双胍）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）及噻唑烷二酮类（如罗格列酮、吡格列酮）等，还包括很多新型降糖药，如胰高血糖素样肽-l（GLP-1）、胰岛素新制剂等。

2.1 二甲双胍

二甲双胍是唯一被大型、前瞻性、随机临床试验UKPDS所证实能控制血糖，又能改善大血管并发症的抗糖尿药物。其降糖作用良好，具有降低血脂、减少心血管疾病的风险，且长期用药的安全性和性价比较高，治疗2型糖尿病性价比也明显优于要优于罗格列酮（文迪雅）、格列齐特（达美康）、阿卡渡糖（拜糖平）、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮（糖适平）等[2]。2010版《中国2型糖尿病防治指南》把二甲双胍作为中国2型糖尿病患者主要治疗路径的唯一起始用药，即所有通过生活方式干预效果不理想的2 型糖尿病患者，都应从初治时就选择二甲双胍。

2.2 磺脲类（SU）药物

SU类药物主要通过刺激胰岛B细胞释放胰岛素及轻微的增加周围组织对胰岛素的敏感性来降低血糖。第3代SU类代表药物格列美脲具有起效快、作用强、持续时间长、低血糖发生率低、安全低毒等特点。多项研究表明[3,4]，SU类不仅具有良好的降血糖作用，还能降低糖尿病伴急性心肌梗死患者的病死率。格列齐特和格列美脲降低住院患者病死率的作用要优于格列本脲[4]。

2.3 α-葡萄糖苷酶抑制剂

临床常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，其主要作用是抑制小肠黏膜的α-葡萄糖苷酶，从而延缓葡萄糖和果糖的吸收，降低餐后血糖高峰。阿卡波糖可作为饮食治疗的辅助药物，可明显延长患者寿命和质量调整生命年（QALY）[5]，是轻、中度高血糖患者，尤其是餐后高血糖患者的首选药物，也是2型糖尿病合并肾功能受损患者的首选药。米格列醇不仅降低餐后血糖，还可降低血液三酰甘油水平，已成为单纯饮食控制无效2型糖尿病患者的一线药物。伏格列波糖是新一代的α-葡萄糖肝酶抑制剂，其特点是对小肠细胞上的双糖水解酶抑制作用非常强，不刺激胰岛素分泌，延缓而不抑制糖类的消化吸收，具有独特的降血糖作用。

2.4 噻唑烷二酮类（TZDs）药物

TZDs药物能纠正胰岛素抵抗状态，在血糖下降的同时，空腹及餐后胰岛素和三酰甘油水平明显下降，但不引起低皿糖，尤适用于肥胖者。罗格列酮降糖作用良好，可单用或联合口服降糖药、胰岛素，治疗血糖控制不佳的糖尿病患者，在世界范围内得到广泛应用。但近年来多项研究表明，罗格列酮与缺血性心血管疾病风险增高相关，已被美国FDA严格限制使用，2010版《中国2型糖尿病防治指南》也把罗格列酮作为治疗2型糖尿病的二线用药限制性使用。吡格列酮可通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平，可以降低2型糖尿病患者大血管疾病的发生率，还可延长寿命，具有良好的性价比[6]。

2.5 胰高血糖素样肽-l

胰高血糖素样肽-l（GLP-1）是一种全新的口服降糖药，包括依克那肽、依拉鲁肽。依克那肽是首个获准的肠降血糖类似药物，临床研究证实依克那肽能在不引起低血糖和增加体质量风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其它降糖药物达不到目标血糖水平的患者。依拉鲁肽较依克那肽使用更方便（依拉鲁肽每天给药一次，而依克那肽每天两次），且降低糖化血红蛋白作用优于依克那肽，不良反应发生率更低，用于糖尿病并发症治疗时，能获得更低的成本效果比[7]。依拉鲁肽与格列美脲比较，患者预期寿命延长，并发症更少，成本更低[8]。这表明依拉鲁肽具有良好的应用前景。

2.6 胰岛素新制剂

胰岛素新制剂有胰岛素泵、胰岛素吸入制剂、胰岛素口服制剂等。胰岛素泵能模拟正常胰岛素分泌模式，其“输注”方式较为符合生理状况，吸收更有预测性，可减少发生严重低血糖的危险，患者能保持良好的血糖水平，提高生存质量。目前，临床常用胰岛素注射剂有双向胰岛素、甘精胰岛素等。该类制剂应在一般治疗和饮食治疗基础上进行，经济学研究表明[9]，双向胰岛素较甘精胰岛素更能延长寿命，降低治疗费用。

胰岛素吸入制剂是一种较新的给药方式，主要经肺、口腔黏膜和鼻腔黏膜等3种方式吸收。其中，肺部吸收被认为是最有希望成为替代常规治疗的无刨途径，吸入胰岛素较常规胰岛素起效快，达峰时间类似于超短效胰岛素，作用强度介于普通胰岛素和超短效胰岛素之间。

口服胰岛素吸收迅速，增加血清胰岛素水平，降低血糖和C肽水平，可安全代替注射疗法。但因胰岛素经胃肠道给药时，在胃内会像其它蛋白质一样被分解而失去活性，另它是大分子物质不能通过胃黏膜进入血液循环发挥作用，故对其制剂要求较高。可制成胰岛素微囊、微球、脂质体或复乳等，尚未广泛用于临床。

3 2型糖尿病的非药物治疗进展

3.1 2型糖尿病的运动治疗

合理的运动不仅能降低血糖、血脂，控制肥胖，还能增强胰岛素敏感性。临床随机试验发现[10]，2型糖尿病进行高强度的有氧运动每周3次，持续2个月，其胰岛素敏感性提高46%。国外研究显示[11]，运动锻炼和阿卡波糖联合可使轻度2型糖尿病的胰岛素敏感性增加92%。运动能增加血管壁的弹性，直接改善心肺功能，减少微血管和大血管并发症发生。有研究人员对3 708例2型糖尿病患者进行了18年的跟踪调查后发现不论年龄、体质量、血压、血脂水平和是否吸烟，日常生活中运动量大的患者患心血管病的概率较低[12,13]。

3.2 2型糖尿病患者的饮食干预

根据患者的年龄、身高、体质量、活动强度等制定具体的食谱，限制患者摄入过多的热量，保持营养均衡，这对糖尿病治疗至关重要。寇丽霞等[14]对患者采取膳食干预和饮食教育等综合干预措施，3个月后的结果发现，综合饮食干预后患者热量及三大营养物质摄入更趋平衡，空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白等指标均显著降低。何展鹏等[15]对2型糖尿病患者采取饮食控制、运动疗法等综合治疗后脑梗死、冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变和双下肢大动脉粥样硬化等慢性并发症的发生率明显下降。

3.3 自我监测对2型糖尿病治疗的重要性

教会患者正确掌握自我监测血糖的方法，监测空腹血糖及餐后2 h血糖，告知患者监测血糖的注意事项、意义和血糖的正常值及异常值。便于患者及时发现，为治疗提供依据。

4 2型糖尿病并发症的治疗进展

4.1 2型糖尿病的并发症及预防

随着糖尿病治疗方法、治疗技术的不断进步，2型糖尿病急性并发症已逐渐减少，而慢性血管并发症问题愈显突出，特别是大血管并发症已成为2型糖尿病患者生活质量下降及死亡的主要原因。文献报道[16]2型糖尿病并发症的比率：视网膜病是43.0%，神经病变为39.6%，肾病20.2%，冠心病是36.0%，周围动脉疾病是33.0%。2型糖尿病心血管病一旦发生，要逆转或延缓其发展往往十分困难，因此早期干预2型糖尿病心血管病的危险因素，减少心血管病的发生显得尤为重要。而且，2型糖尿病常常聚集了多重大血管病变的危险因素，单纯控制血糖难以有效的减少2型糖尿病心血管病的危险性，这已被英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实。大量的证据表明，早期综合干预2型糖尿病心血管病的多重危险因素可有效的预防及延缓心血管病的发生。

4.2 2型糖尿病合并高脂血症的治疗

积极有效的纠正血脂紊乱是降低2型糖尿病患者心血管事件及病死率的重要措施。血脂紊乱通常以血浆TG显著增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低，低密度脂蛋白艟固醇（LDL-C）颗粒明显增高为特点，从而加速动脉粥样硬化的进程。因此要求糖尿病患者的血脂控制更加严格。降低LDL-C是治疗2型糖尿病血脂异常的首要靶目标，也是防治冠心病最有效的一项措施。大规模临床实验已证实，应用他汀类药物治疗高LDL-C血症，可显著降低糖尿病患者罹患冠心病的风险，比贝特类药物收益程度更大。2006年，Fernández 等报道[17]，给予2型糖尿病患者每天10mg阿伐他汀可降低患者病死率，并显著延长质量调整生命年（QALY）。比利时学者报道[18]，阿伐他汀可用于2型糖尿病患者心血管并发症的预防，促进转归，延长QALY，还能显著降低治疗费用。

4.3 2型糖尿病合并高血压的治疗

糖尿病患者的血压目标值为130/80mmHg，若无血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）禁忌证，ACEI应作为糖尿病伴高血压首选药物。钙拮抗剂对糖和脂代谢无影响，它以扩张入球小动脉为主，理论上认为升高肾小球毛细血管内压，对肾功能保护不利，一般建议选择长效制剂，α阻滞剂类药能选择性抑制内源性儿茶酚胺对肾上腺素能受体的作用，降低血管阻力和前负荷，对糖代谢无不良影响，且能改善脂质代谢。卡维地洛和美托洛尔两种β-受体阻滞剂对2型糖尿病合并高血压患者具有良好的降压作用，具有良好的耐受性，而且卡维地洛不影响血糖控制，并能够使代谢综合征得到部分改善[19]。近几年欧美多国完成的相关临床试验显示，应用小剂量噻嗪类利尿剂对糖尿病合并高血压患者进行降压治疗，可以明显减少冠心病和卒中的发生，未发现对糖脂肪及电解质代谢有不良影响。

4.4 糖尿病并发症的中医药治疗

采用中西医结合综合防治，不但能改善患者的临床症状，提高生活质量，还能减轻和延缓并发症的进展过程。通过中医药辨证论治和综合治疗，糖尿病症状一般很快可以消除或减轻，能显著提高患者的生活质量。糖尿病并发症患者配合中医药治疗一段时间后，可一定程度地减少西药的用量，此为中医药治疗糖尿病并发症的优势之一。

5 展 望

糖尿病治疗需早期和长期，积极而理性以及治疗措施个体化的原则。近年的糖尿病治疗表明，传统的降糖药如二甲双胍、胰岛素等具有安全、有效、经济等优点，而新型降糖药如GLP-1、胰岛素新剂型等，虽然价格较高，但其顺应性更好、性价比更高，并能降低并发症的发生率，使2型糖尿病的治疗提高到了一个新的水平，给糖尿病的治疗带来新的希望。

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