弥漫性大B细胞淋巴瘤病因学及临床研究进展

刘雪瑶 路玲玲 汪 洋 朱建平

（1 南开大学医学院，天津 300071；2 无锡东方肿瘤医院，江苏 无锡 214028）

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphomas，NHL）中发病最多的一个亚型，最初被称为弥漫性组织细胞淋巴瘤（diffuse histiocytic lymphoma）[1]，2008年WHO新的造血和淋巴组织肿瘤分类方案对DLBCL正式定义。DLBCL由于侵袭部位、病因、组织形态学和病理学等的不同，在流行病学、临床特征、分子遗传学和免疫表型、化疗疗效及预后等方面，均表现出明显的异质性。本文着重从临床和病因学等方面，对近年来国内外的研究工作和进展进行回顾和总结。

1 病因学

DLBCL的病因尚不清楚，通常为原发，也可以从其他低度侵袭性淋巴瘤转化而来，这种转化可能与一些染色体结构改变有关。可转化为DLBCL的淋巴瘤包括滤泡淋巴瘤、慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、某些霍奇金淋巴瘤等。

DLBCL的发生可能与免疫缺陷、自身免疫，以及病毒感染有关[2]。免疫缺陷是DLBCL发生较为确定的危险因素；免疫缺陷者罹患淋巴瘤的可能性较常人高出60～100倍。自身免疫病患者，由于自身长期不断的免疫刺激、淋巴因子分泌失调、自然杀伤细胞减少、营养消耗，以及致癌物更容易摄入（尤见于胃肠道自身免疫病）等原因，导致淋巴瘤发生率大为增加。一些肿瘤相关病毒，包括EB病毒和人类疱疹病毒8型（HHV-8），以及人类免疫缺陷病毒（HIV）等也与DLBCL的发生有着较为密切的关系。同时，自身具有免疫功能缺陷的散发DLBCL患者更常伴有EB病毒和HHV的感染，且上述感染的患者预后特别差。

一些环境因素也是导致DLBCL发生的重要原因，这些因素包括日常接触的化学物品如染发剂、农药和杀虫剂，以及辐射等。2011年5月第十二届全国淋巴瘤学术大会肯定了我国近年来恶性淋巴瘤发病率逐年上升与环境污染和食品添加剂之间具有密切关系。

2 临床表现和组织病理学特征

DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，在西方国家约占成人NHL的30%，而在亚洲国家达到40%以上。我国的发病率目前尚缺乏较为确切的统计资料。DLBCL的发病以老年人较为多见，无明显性别差异[3]。

DLBCL的临床表现多样，以迅速增大的无痛性肿块为典型表现，肿瘤主要原发于淋巴结内，约30%～40%的患者首发于结外，常见部位为胃肠道，也可发生于皮肤、骨骼、中枢神经系统、纵隔、肺、肝、脾、生殖器、及韦氏环（Waldeyer’s ring）等，一般呈局限性病灶，原发或累及骨髓和血液的情况较为少见。

DLBCL的临床过程呈侵袭性，患者表现为单个淋巴结或结外病灶出现迅速长大的局限性肿块。约1/3的患者有全身症状（B症状），包括发热、盗汗、体质量减轻等[4]。

DLBCL的组织学表现为相对单一形态的肿瘤细胞弥漫性浸润，破坏淋巴结或结外组织的正常结构，并可浸润至周围组织。肿瘤细胞形态具有异质性的特点，可类似于中心母细胞或免疫母细胞，或者伴有浆细胞分化，偶尔可见肿瘤细胞成上皮样、印戒细胞样或梭形；肿瘤组织可以是以一种瘤细胞成分为主，但也可由多种瘤细胞成分组成。

2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类将DLBCL分为DLBCL非特指型，T细胞/组织细胞丰富的DLBCL，原发于中枢神经系统的DLBCL、原发于皮肤的DLBCL（腿型），及老年人EB病毒阳性的DLBCL[2]。其他DLBCL还包括原发性渗出性淋巴瘤、慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发于胸腺的大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤等等。

3 分子遗传学和免疫学特征

DLBCL往往具有复合性基因异常，不同亚型的DLBCL在分子遗传学上表现出很大的差异，这种差异是导致DLBCL亚型间肿瘤细胞分子生物学特性、对治疗的反应和疾病预后不同的重要原因[5]。利用cDNA微阵列技术分析DLBCL基因表达谱，Alizadeh和Rosenwald等将DLBCL分为两类，GCB型和非GCB型[6,7]。随后Hans等[8]应用免疫组织化学的方法对DLBCL进行分型，与基因表达谱分型的符合率达到80%以上，为2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类方案推荐使用。近年来大量的研究显示，利用分子生物学和免疫表型对DLBCL进行分类，结合组织形态学和临床资料，可显著提高DLBCL诊断的准确率，对临床的诊断分型和治疗，以及评估预后均具有指导意义。

4 预 后

总体而言，DLBCL为一类对化疗较为敏感的中高度恶性肿瘤，若不治疗预后不良，但经过化疗后超过半数的患者可完全缓解，但易复发及耐药，再次治疗缓解率低，缓解持续时间短。国际预后指数（international prognostic index，IPI）综合了临床特征（包括临床分期、血清乳酸脱氢酶水平、结外累及部位数）、临床反应（B症状、体力情况）和年龄等多项参数对患者进行分组[9]，是DLBCL的一项重要预测指标[3]。但IPI分组对临床预后的评价作用并不十分明确，目前大量的研究致力于寻找对评价DLBCL患者生存和预后具有指导意义的相关因素，包括基因表达和免疫组织化学标记。

基因表达谱的差异，导致了DLBCL亚型间迥然不同的肿瘤分子生物学特性，并影响到疾病的预后。虽然DLBCL的总体5年生存率约为30%～49%，但随基因/免疫分型不同差别很大。Alizadeh等对42例接受CHOP（环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松）方案治疗的DLBCL病例进行分析，发现其中GCB型患者5年生存率为76%，而非GCB型为34%[6,7]，表现出显著的预后差异。目前国际上已经公认GCB/非GCB分型可作为一项评估DLBCL的独立预后因素。

Bcl-6和CD10是DLBCL免疫分型的标志物。有研究发现，带有Bcl-6基因突变的DLBCL患者体内的LDH水平较高，对传统化疗的反应更好[10]；Bcl-6易位的DLBCL患者的整体存活率亦较无易位患者显著增高[11]；Bcl基因高表达患者的生存率较高，是DLBCL的有利因素[12]。但与之相反，Bastard等分析了217例患者，结果显示Bcl-6易位与临床指标无显著相关性[13]。有研究表明Bcl-10基因重排的患者预后较好，但缺乏足够的临床资料支持。虽然单独的Bcl-6和CD10的表达与DLBCL预后的关系还存在争议，但两者结合可反映DLBCL的预后[14]。

作为一种细胞凋亡抑制因子，Bcl-2在B细胞的发育和分化中起到重要的作用。但Bcl-2基因重排和蛋白表达与预后的关系目前仍不确定。一般认为，DLBCL中Bcl-2的高表达与预后不良有关[15]。但Iqbal等将240例DLBCL患者依据Bcl-2阳性和阴性进行分组，发现两组间的预后没有明显差异；同时Bcl-2的表达不对GCB型预后产生影响；但在ABC型中，Bcl-2阴性的预后显著好于Bcl-2阳性的患者（P=0.008）[16]。Nyman等最近的研究亦支持Bcl-2的表达仅与非GCB型的预后有关；但不同的是，经过对所有117例DLBCL患者进行分析，发现Bcl-2阴性的患者其总体两年生存率为97%，显著高于Bcl-2阳性患者的71%（P=0.001）[17]。存活蛋白可独立作为DLBCL的预测因素，高表达提示生存率下降[18]，若与Bcl-2共同表达则是更强的不良预后预测因子[19]。

虽然有学者提出Ki-67蛋白的低表达是DLBCL的预后不良因素，且独立于非GCB型DLBCL[20]，但大多数研究结果倾向于Ki-67高表达是预后不良的因素，Ki-67阳性细胞的比率高则预后差[21,22]。p53蛋白高表达也与差的预后相关[23]，结合其下游的p21，具有p53阳性/p21阴性免疫表型的患者。DLBCL细胞中存在p53基因突变，与治疗效果不良、生存率低相关，尤其在那些低～中等风险的DLBCL[24-26]。

患者自身的免疫反应在决定DLBCL预后中的作用也不容忽视。在DLBCL预后中最为关键的四类基因表达[7]中，除GCB相关和细胞增殖相关标记外，Ⅱ类组织相容性复合物（MHC-Ⅱ）和淋巴结间质标记均提示宿主免疫反应。MHC-Ⅱ类分子表达减少的病例预后较差，同时伴有肿瘤组织内杀伤性T细胞浸润的显著减少，提示免疫监视的缺失导致的特异性抗肿瘤免疫反应降低，亦是影响DLBCL患者预后的一个重要因素[27]。

5 治 疗

使用抗CD20单克隆抗体（商品名Rituximab，美罗华）联合CHOP的免疫化疗方法显示了比单纯化疗更为良好的治疗效果，使DLBCL患者的长期生存率提高了10%以上。特别是对于预后差的非GCB型，免疫化疗可显著提高生存率。Nyman等研究发现，对于GCB型患者，使用免疫化疗的两年生存率为77%，使用传统化疗的为70%，不具有显著性差异（P=0.400）；而对于非GCB型患者，使用免疫化疗的两年生存率为76%，使用传统化疗的仅为47%，差异显著（P=0.003）[28]。免疫化疗可消除GCB型和非GCB型的预后差异。虽然还有其他独立研究支持上述结果[29]，但也有临床分析发现，无论是对于GCB型或非GCB型，免疫化疗均能提高患者的生存率。一项回顾性研究显示，GCB型患者使用免疫化疗的3年生存率为85%，使用传统化疗的为52%；而非GCB型患者使用免疫化疗的3年生存率为69%，使用传统化疗的仅为33%，均具有显著性差异（P＜0.001）[30]。目前的临床资料显示，使用美罗华维持治疗对DLBCL患者的生存期无明显延长[31]。

使用IPI进行预后评估同样显示了免疫化疗对DLBCL患者生存率的提高。Sehn等从超过一万例淋巴瘤患者中筛选出365例接受过免疫化疗的DLBCL患者，对这些患者的回顾性分析显示，与单纯使用传统化疗不同，接受免疫化疗的患者根据临床参数可分成3个独立的预后组：0为预后极好组，4年生存率为94%；1～2为预后良好组，4年生存率为79%；3～5为预后不良组，4年生存率为55%[32]。IPI对免疫化疗后DLBCL的预后仍具有预测作用。

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