中医药治疗癫痫的实验研究进展

2011-02-10李敬孝王宫博高传才石全福冯铁为

中医药信息 2011年4期

李敬孝，王宫博，高传才，石全福，冯铁为

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040;2.大庆市远望中医院，黑龙江大庆 163114)

癫痫是神经科常见病、多发病之一，其特点是临床症状复杂，病程长，且反复发作。目前，治疗癫痫的主要手段虽然仍以西药为主，但其具有对某些患者的不敏感性，致畸形性和易产生耐药性，且毒副作用较明显，对患者行为、认知功能等有负面影响。中医药抗癫痫大多以缓效、作用时间长、毒性反应和副作用少而见长，因此，中医药防治癫痫具有很大的潜力。近年来，随着分子生物学技术的日新月异，中医药治疗癫痫的实验研究也取得了重大进展，因此对近年来中医药治疗癫痫的实验研究进展作一综述。

1 单味中药的实验研究进展

单味中药的研究主要是用现代药效学的实验方法和现代的提取工艺来找出其有效成分，通过研究其药理作用与成分之间的关系来探讨其抗痫效用，抗痫机制。近年来，对于柴胡、石菖蒲、全蝎、灵芝孢子等的抗癫痫作用报导较多。

现代药理研究发现，柴胡有镇静以及抗惊厥的功效，目前发现的有效成分有皂苷、挥发油、甾醇等。近年的研究显示，皂苷成分对中枢神经系统有抑制作用，能够拮抗咖啡因、去氧麻黄碱等对于中枢的兴奋作用。刘燕等［1］对柴胡萃取物抗惊厥的作用进行了探讨，结果发现，柴胡皂苷及挥发油部分均能明显拮抗最大电休克(MES)模型，而其水溶性部分则对戊四氮(PTZ)致惊厥模型有效，因此认为，柴胡皂苷及挥发油能够对抗癫痫的强直－阵挛发作，而水溶性部分则可能拮抗癫痫失神发作。谢炜等［2］的研究亦证实，柴胡皂苷部分可以对PTZ慢性点燃的大鼠海马CA1区谷氨酸(Glu)的表达产生影响，这可能是其抑制PTZ诱导癫痫大鼠的痫性发作的机制之一;石菖蒲的挥发油部分含有α－细辛醚，这种物质具有较强的抗惊厥作用和一定的中枢镇静作用。陈俐［3］等研究发现，用石菖蒲水煎剂(10g/Kg)能够明显减少PTZ和MES急性模型惊厥发作率(P＜0.01)，与丙戊酸钠对照组比较无显著差异(P＞0.05)，并且能够降低PTZ致痫大鼠的发作等级(P＜0.01)，证明石菖蒲的水溶性部分有治疗癫痫的功效。该研究还显示，石菖蒲挥发油(50mg/Kg)可延长PTZ急性致惊厥的潜伏期，并且显著降低MES致惊厥的发作频率，因此，石菖蒲萃取物具有较好的抗癫痫作用。陈氏等人的进一步的研究［4］发现，从石菖蒲中萃取的挥发油部分能够调节癫痫大鼠脑内的兴奋性氨基酸与抑制性氨基酸的相对平衡，并认为这可能是其抗癫痫的作用机制。

全蝎可熄风止痉、通络散结，且有攻毒和止痛的功效。药理研究表明，全蝎抗癫痫的主要成分来自其蝎毒，而从中提纯的肽类物质抗癫痫作用更强。姜春玲等［5］观察到，蝎毒处理红藻氨酸(KA)癫痫大鼠3周后，能明显减轻癫痫发作行为，抑制海马星形胶质细胞的增生肥大，减轻海马神经元受损的程度，并能选择性地增加癫痫敏感大鼠腹侧海马内胆囊收缩素原mRNA的表达，提示此效应很可能是蝎毒抗癫痫反复发作的重要的机制之一。

灵芝孢子粉含有丰富的氨基酸和微量元素，具有免疫调节、清除自由基、提高机体耐缺氧能力等作用，而且对神经系统还具有镇静和保护功能。李晶等［6］观察灵芝孢子粉对戊四氮(PTZ)致痫大鼠学习记忆变化、caspase－3和livin的影响，结果表明，灵芝孢子粉能够使PTZ致痫大鼠学习记忆能力增强，减轻神经元的变性、坏死，并使Caspase－3蛋白阳性表达下调，说明灵芝孢子粉对癫痫后神经元具有保护作用。

另外，大量的药理研究显示，青阳参、天麻、牡蛎、姜黄、川芎、丹参、宽叶缬草、洋金花、钩藤、桂枝以及银杏叶等中药的有效成分也具有对多种癫痫模型的对抗作用。

2 中药复方的实验研究进展

中医学对于癫痫的治疗源远流长，许多经方中的方剂对现代研究仍具有指导意义，中药复方的研究主要探讨各类经方或验方的抗痫效果及其作用机制。随着分子生物学技术的进步，近年对于复方治疗癫痫的研究水平也上升到一个新的层次，高新技术的应用使中药复方的研究取得大量成果，主要研究内容是中药复方对神经递质的影响，对自由基代谢的影响，对调节免疫功能失调方面的影响，对细胞凋亡的影响，对神经肽类递质及生长抑素的影响以及对脑神经胶质细胞的影响。

王净净等［7］以KA诱导癫痫模型，并以愈痫灵汤剂与颗粒剂对其进行药物干预，采用高效液相色谱荧光法对海马区与颞叶不同部位脑组织中的氨基酸类神经递质的含量进行分析研究。结果表明，愈痫灵汤剂、颗粒剂均能通过上调GABA等抑制性神经递质(IAAS)的表达水平，下调 Glu等兴奋性神经递质(EAAS)的表达水平，并减少癫痫大鼠的发作次数，研究中还发现，IAAS的升高与EAAS的降低水平与减轻癫痫发作程度成一定的平行关系。

贺娟等［8］用草果知母汤对PTZ致痫大鼠进行药物干预，并用原位杂交方法检测草果知母汤对癫痫大鼠脑内N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA)受体基因表达的影响。结果显示，与模型组相比，中药治疗组大鼠海马NMDAR1mRNA的含量明显下降，说明草果知母汤可能是通过降低NMDAR1mRNA的表达从而降低NMDA受体的含量而起到抗癫痫作用的。

宋立群等［9］用安痫宁(柴胡、白芍、胆南星、钩藤、茯苓、白胡椒等)冲剂对青霉素诱导的小鼠癫痫模型进行药物干预，并观察其脑组织中甲基－D－天门冬氨酸(MDA)、SOD、ATP酶的变化，研究结果表明，该复方能降低癫痫模型小鼠脑内MDA的含量，并提高SOD的活性，从而减轻自由基对细胞膜的损伤，能起到一定的抗氧化作用，并有提高小鼠脑中ATP酶活力的作用。

张丽萍等［10］以PTZ诱导建立癫痫动物模型，并应用原位杂交技术研究草果知母汤对PTZ致痫大鼠海马c－fos、c－jun基因表达的影响。结果显示，PTZ致痫大鼠脑内c－fos、c－jun基因表达显著升高，经草果知母汤治疗后其表达下降，由此得出结论，草果知母汤的抗癫痫作用机制可能与下调癫痫大鼠海马c－fos、c－jun的基因表达水平，抑制神经元凋亡有关。

钱会南等［11］用调理脾胃复方对PTZ致痫大鼠进行药物干预，并采用放免法观察大鼠脑内阿片肽含量的变化。结果显示，大鼠海马内亮脑啡肽(L－ENK)及β－内啡肽(β－EP)含量明显升高，强啡肽(DYNA1－13)含量显著降低。大脑皮层内L－ENK含量显著升高，DYNA1－13，β－EP含量未见明显变化，因此认为，调理脾胃复方的抗癫痫作用机制可能与调节大鼠脑内L－ENK、DYNA1－13、β－EP含量的变化有关。

戴常梅［12］在涤痰祛瘀法治疗癫痫的实验研究中，采用大鼠腹腔注射青霉素的方法复制癫痫动物模型，观察脑泰通颗粒对大鼠脑组织中Na+－K+－ATP酶、Ca2+－ATP酶及超氧化物歧化酶(SOD)含量的影响。结果表明，丙戊酸钠组与脑泰通组Na+－K+－ATP酶、Ca2+－ATP酶的活性明显优于对照组，但两组间差异无统计学意义。提示涤痰祛瘀法能提高大鼠脑组织中ATP酶和SOD酶的活性，从而具有明显抗癫痫作用。

3 针灸及穴位埋线的实验研究进展

针刺的抗癲痫作用经过长期的临床观察和实验研究已经得到证实，探讨针刺治疗的作用及机制已成为国内外学者研究的新热点。

目前研究认为，癫痫的机制可能是抑制性氨基酸递质，如γ－氨基丁酸(GABA)等介导的抑制作用减轻，引起兴奋性神经细胞异常高水平突触传递所致。针刺的止痫作用可能是通过调节抑制性递质与兴奋性递质的平衡而实现的。杨帆等［13］发现，电针大鼠“百会”、“风池”可明显提高PTZ诱导癫痫大鼠脑内GABA、丙氨酸(Ala)含量，并降低脑内Glu含量。刘卫英等［14］选择青霉素－Na腹腔注射诱导大鼠急性癫痫模型，用穴位埋线法进行干预，穴位选取大鼠“大椎”、“肝俞”透“胆俞”(双侧)、“丰隆”(双侧)，并观察其对癫痫大鼠脑内氨基酸类神经递质变化的影响。结果发现，穴位埋线可明显降低兴奋性氨基酸Glu、ASP等的含量，上调GABA/Glu的比值，从而调节皮质EAAS与IAAS的平衡，发挥其抗癫痫作用。

癫痫以脑部兴奋性神经元突然过度放电为特征，脑电图是临床诊断癫痫并判断癫痫好转的重要方法。王津存等［15］利用脑立体定位手段，将电极精确植入大鼠脑内深部核团以及额叶皮质、海马、杏仁核等这些与发作关系密切相关的部位，其研究准确地观察并记录了电针“百会”穴对癫痫发作时脑深部电活动的影响。结果表明，电针穴位刺激能明显抑制氯化锂－匹罗卡品致痫大鼠慢性期自发反复发作次数，同时还能明显抑制与癫痫大鼠癫痫发作关系密切的脑组织部位的放电次数，尤其是杏仁核部分。张颖等［16］研究了针刺对电刺激模型的作用，发现针刺可显著降低癫痫大鼠的放电平均波幅，放电最高波幅及放电频率，提高其脑电基本频率，说明针刺可显著抑制癫痫性放电，控制癫痫发作。

癫痫发作神经元细胞的损伤和死亡是脑损伤和癫痫反复发作的重要原因。最近的报导证明针刺能有效地抑制SE后神经元细胞凋亡从而保护脑组织。陈文华等［17］用穴位埋线和常规针刺两种方法对癫痫模型大鼠进行治疗，并观察其对发作后海马神经元凋亡的影响，并认为穴位埋线和针刺法可能通过抑制c－jun蛋白表达，促进Bcl－2蛋白表达，从而阻止癫痫持续状态后大鼠海马神经元凋亡的发生发展，起到抗癫痫的作用，其中穴位埋线效果优于常规针刺。

4 评述与展望

近年中医药治疗癫痫取得了许多新成果［18］，目前的报导以中药药理、药效及针灸治疗研究的内容为多，为中医药抗痫的机理提供了依据。今后还应加强中西药合用以及针药并用的临床与实验研究。临床发现中西药合用，可以减少西药使用的剂量，直至逐渐停用西药。这样中西药协同一可提高治痫效果;二可减少西药相关的副作用，三可克服西药的一些不良反应，特别是对于单用西药治疗效果不理想的患者，更应该中西医结合治疗，而针药并用可以全方位多靶点地增强抗癫痫效应，弥补各自疗效上的不足。中药防治癫痫的历史悠久，经验丰富，有必要进行努力发掘和提高。

［1］刘燕，廖卫平，郭姣，等.柴胡三种萃取物的抗惊厥作用研究比较［J］.中医药学报，2002，30(6):21 －22.

［2］谢炜，鲍勇，于礼建，等.柴胡总皂甙对戊四氮慢性点燃大鼠海马谷氨酸细胞的影响［J］.中华神经医学杂志，2006，5(8):761－763.

［3］陈俐，廖卫平.石菖蒲萃取挥发油抗癫痫药效研究［J］.中药新药与临床药理，2003，14(3):171 －173.

［4］陈俐，廖卫平.石菖蒲挥发油对癫痫大鼠海马氨基酸含量的影响［J］.中国中药杂志，2004，29(7):670 －673.

［5］姜春玲，彭岩，张万琴.蝎毒诱导红藻氨酸癫痫大鼠海马内胆囊收缩素原mRNA的表达［J］.中国应用生理学杂志，2000，16(2):108－110.

［6］李晶，于海波，康玉明，等.灵芝孢子粉对癫痫大鼠学习记忆、caspase－3和 livin的影响［J］.中国病理生理杂志，2009，25(2):386－388.

［7］王净净，黄雁，何群，等.愈痫灵对慢性致痫大鼠海马区氨基酸含量的影响［J］.湖南中医学院学报，2004，24(6):8 －11.

［8］贺娟，梁怡，王洪图.草果知母汤对点燃癫痫模型鼠大脑NMDA受体基因表达的影响［J］.中国中西医结合杂志，1999，19(10):617－619.

［9］宋立群，肖洪彬，赵丹阳，等.安痫宁冲剂对小鼠癫痫模型脑组织中 MDA、SOD、ATP酶的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2002，8(3):44－46.

［10］张丽萍，贺娟，翟双庆，等.草果知母汤在阻断PTZ点燃癫痫模型中对大鼠脑内c－fos、c－junmRNA表达的影响［J］.中国中西医结合杂志，2000，20(8):606 －608.

［11］钱会南，王洪图，齐治家，等.调理脾胃复方对PTZ点燃癫痫模型阿片肽含量的影响［J］.北京中医药大学学报，1999，22(1):35－37.

［12］戴常梅，李军.涤痰祛瘀法治疗癫痫的实验研究［J］.浙江中西医结合杂志，2007，17(7):419 －420.