新型磁共振波谱技术的进展和应用

王祖强，冯凡哲

解放军第三军医大学学员旅八队，重庆 400038

MRS在最近30年内已经被广泛用于人体组织代谢的研究以及相关器官病理生理的诊断。MRS测出的数据可以提供相关诊断信息。本文中提到的质子谱（1H），碳谱（13C）、磷谱（31P）、钠谱（23Na）等在人体组织的研究方面，可以涵盖包括心、脑、肝等重要器官；在相关器官病理生理方面，其相关数据可以提供糖代谢、能量代谢、细胞膜转运等情况，从而对临床诊断提供有价值的信息。本文对此做一综述。

1 基本原理

1.1 MR

1946年Bloch和Purcell分别发现在射频 （无线电波0.1～100 MHz，106～109μm）的电磁波能与暴露在强磁场中的磁性原子核相互作用，引起磁性原子核在外磁场中发生磁能级的共振跃迁，从而产生吸收信号，他们把这种原子对射频辐射的吸收称为磁共振（magnetic resonance，MR）。

1.2 MRS

1.2.1 化学位移 1947年Proctor指出原子核的共振频率与它的化学环境密切相关，化学环境的改变可使某种原子核在Larmor共振频率的基础上有稍微的偏移，这种现象称之为化学位移。MRS就是利用磁共振现象和化学位移作用对特定原子核及其化合物进行分析，其特征性参数为磁共振频率、峰值、半高宽、峰下面积等。

1.2.2 耦合常数 耦合常数是化学位移之外MRS的另一个重要信息，所谓耦合指的是邻近原子核自旋角动量的相互影响，这种原子核自旋角动量的相互作用会改变原子核自旋在外磁场中进动的能级分布状况，造成能级的裂分，进而造成MRS中的信号峰形状发生变化，通过解析这些峰形的变化，可以推测出分子结构中各原子之间的连接关系。

1.2.3 信号强度 信号强度是MRS的第三个重要信息，处于相同化学环境的原子核在磁共振谱中会显示为同一个信号峰，通过解析信号峰的强度可以获知这些原子核的数量，从而为分子结构的解析提供重要信息。表征信号峰强度的是信号峰的曲线下面积积分，这一信息对于氢谱尤为重要。

2 碳谱（13C）

2.1 技术原理

早期的磁共振谱主要集中于氢谱，这是由于能够产生磁共振信号的1H原子在自然界丰度极高，由其产生的磁共振信号很强，容易检测。但13C的磁共振信号只有氢的1/6 000，这说明不同原子核在同一磁场中被检出的灵敏度差别很大。13C的天然丰度只有12C的1.108%。由于被检灵敏度小，丰度又低，因此检测13C比检测1H在技术上有更多的困难，直到20世纪70年代中期脉冲傅里叶变换磁共振仪（pulsed Fourier transform MR spectrometer，PFT）的出现，使13C 磁共振的研究得以迅速开展，碳谱才逐渐进入了临床应用[1]。用一定宽度的强而短的射频脉冲辐射样品，样品中所有被观察的核同时被激发，并产生一响应函数，它经计算机进行傅里叶变换，仍得到普通的磁共振谱。傅里叶变换仪每发射脉冲一次即相当于连续波的一次测量，因而测量时间大大缩短。即使这样，13C信号仍然较弱，噪音较大。目前，提高灵敏度的较可靠的方法称为质子退耦（proton decoupling），利用质子退耦技术可以显著提高信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）[2]。

2.2 临床应用

Gruetter等[3]利用高场强动物磁共振系统（high field animal MR systems）实现了动物在体碳谱测定，这是首次实现体内碳谱测定。Ross等[4]利用葡萄糖和醋酸盐注射或口服，对超过100例患者（包括新生儿、青少年和老年人）脑部进行了1.5T MRS碳谱测定，并发现了新的NAA合成障碍等现象，这一成功为碳谱的临床应用奠定了基础。

3 磷谱

3.1 技术原理

磷元素是机体中重要的营养元素，且31P的含量相对较低，占人体总重的1.0%～1.1%。且MR的敏感度为1H的6%左右。但生物体内有许多磷化合物参与细胞的能量代谢，这其中包括腺苷三磷酸、磷酸肌酸、磷酸二酯和聚异氰酸酯等。31P–MRI的基本原理就是通过测定人体中磷代谢产物从而对疾病诊断提供帮助。31P–MRI是能够精确测定机体正常状态或病理状态下人体中磷代谢产物的浓度下能量代谢含量及其变化的有效方法，可为临床疾病的诊断提供依据。

3.2 临床应用

不同情形下，在婴儿脑细胞内的新陈代谢的31P–MRI波谱研究中。Cady等[5]发现腺苷三磷酸、磷酸肌酸、磷酸二酯和无机正磷酸盐（聚异氰酸酯）的光谱灵敏度峰值的特性曲线总与5-磷酸核糖的峰值一起出现。Cady等[5]发现大脑正常的婴儿聚合酶链反应与聚异氰酸酯的磁共振波谱信号比（PCr/Pi）为1.7左右（与浓度有关），而生产时严重窒息的婴儿的PCr/Pi比值在0.2~1.0范围内，且比率会随着他们的临床情况的改善而增大。对其中生产时缺氧的两个婴儿使用甘露醇剂会使得这个比率增大。婴儿的异常31P波谱测试可早于脑超声波检测，临床中磷谱可用于对脑畸形儿的早期诊断。另外磷谱还可用于肝功能测量[6]，有利于临床中的诊断及治疗。

4 钠谱

4.1 技术原理

23Na-MRI已经是被广泛认同的临床诊断工具，23Na-MRI成像中的SNR比1H-MRI成像中的要低得多，主要因为水质子和钠离子在人体内的含量不同和低螺旋比。短纵向弛豫时间（T1）依次为25～30 ms，重复率非常高，这部分弥补了低的SNR，即使将重复率（TR）调至较长，以使得钠离子组织浓度（TSC）定量化且不会修正弛豫时间。钠离子的横弛豫时间（T2）非常快，且在大多数生物组织和凝胶剂中呈双指数。部分钠离子在与蛋白质作用时呈非均质性。在非常有序的环境下，例如软骨或凝胶剂中[7]，60%的信号为短的T2，时间是1～2 ms，剩余 40%的信号为较长 T2，为 20～30 ms。 在大多数生物组织中，快速弛豫部分所占比例小于60%，但T2仍会造成大信号损耗。将TSC的回波时间（TE）依次量化为0.2～0.4 ms，是为了使T2损耗降低至总信号的5%～10%。为了得到更好的SNR，这需要短的TE，但同时造成难以用梯度调回至SNR更好的反射序列。解决这个问题的方法之一是使用三维投影成像（3D-Pi）方法[8]。

3D-Pi序列总不需要选择脉冲，也不需要切片选择梯度冲调焦距或相位编码梯度脉搏。因此，可在激发脉冲生成有效，即仅仅在被发送与接受间的脉冲持续时间和翻转时间限制的TE后，立即开始采集信号。为了减少完整的3D-Pi图像中在数据读出期间使用恒定投影梯度所产生的大量干扰，投影可以使用随时间变化的梯度被旋转为螺旋形，这种方法已被成功运用于人体定量钠离子组织浓度。细胞内钠离子浓度增加和细胞间隙增大都不是癌细胞的独有特征。在被浸泡的器官和一些动物模型细胞内外的钠离子可以与位移试剂分离并仅仅存在于细胞外，但因为所有合适的位移试剂都是有毒的，因此不能用于人体内研究。Ouwerkerk等[8]建议使用三倍量子过滤（The Triple Quantum Filtered，TQF）的23Na 核磁共振方法作为替代的方法以隔离细胞内和细胞外的钠离子。TQF可以对细胞外信号起到一定的抑制作用，肿瘤细胞内钠离子的特殊变化增强，但是这种过滤器测试SNR的价格非常昂贵，且会花费更长的扫描时间以及降低分辨度，T2对TQF信号的依赖性也使定量化更加复杂。在没有找到一种可靠的专门定量细胞内钠离子的方法之前，我们依然可以使用23Na–MRI，但需结合一张相关病灶1H–MRI的综合草图[9]，可对相关诊断提供依据。

4.2 临床应用

23Na-MRI在癌症诊断中已经得到比较广泛的应用。增殖的细胞中钠离子含量异常高，这是因为Na+/H+运输动力[10]和pH值被改变导致细胞内钠离子浓度增加10～15 mmol/L。在细胞膜上的Na+泵可以确保钠离子浓度恒定保持在约为140 mmol/L。因此，通过新生血管和增加肿瘤细胞间隙也会导致肿瘤内TSC增加。使用Na23-MRI定量技术，Ouwerkerk等[7]发现相对于健侧脑组织，恶性脑肿瘤中的钠离子组织浓度增加50%，同样在恶性胸部肿瘤中，也发现相似的情况。Ouwerkerk等[7提]出上述内容可通过增强显影剂-核磁共振成像（CE-MRI）。23Na-MRI对于增大的细胞外体积和细胞内变化有着独特的灵敏性，其可以为保证高分辨率CE-MRI扫描提供有用信息。

近年来，随着MRS技术的迅速发展，新型MRS已从实验室研究转入临床应用阶段，虽然敏感度仍然较低，但相信在未来MRS将在一些疾病的病理生理变化、早期诊断、预后和疗效的判断中具有越来越重要的意义。

[1]Philip AJ,Gorin,Mytoskm A.Further studies on the assignment of signals in13C magnetic resonance spectra of aldoses and derived methyl glycosides[J].Can JChem,1975,53(8):1212-1223.

[2]Overhauser A.Paramagnetic relaxation in metals[J].Phys Rev,1953,89:689-700.

[3]Gruetter R,Adriany G,Choi IY,et al.Localized in vivo13C NMR spectroscopy of the brain[J].NMR Biomed,2003,16(6-7):313-338.

[4]Ross B,Lin AP,Harris K.Clinical experience with13C MRS in vivo[J].NMR Biomed,2003,16(6-7):358-369.

[5]Cady EB,Costello AM.Non-invasive investigation of cerebral metabolism in newborn infants by phosphorus nuclear magnetic resonance spectroscopy[J].Lancet,1983,1(8333):1059-1062.

[6]刘于宝,梁长虹,张忠林,等.31P-MR波谱成像在肝脏的初步临床应用研究[J].实用放射学杂志,2006,22(4),417-420.

[7]Ouwerkerk R,Morgan RH.Sodium magnetic resonance imaging:from research to clinical use[J].JAm Coll Radiol,2007,4(10):739-741.

[8]Ouwerkerk R,Bleich KB,Gillen JS,et al.Tissue sodium concentration in human brain tumors as measured with23Na MR imaging[J].Radiology,2003,227(2):529-537.

[9]Thulborn KR,Davis D,Snyder J,et al.Sodium MR imaging of acute and subacute stroke for assessment of tissue viability[J].Neuroimaging Clin N Am,2005,15(3):639-653.

[10]Reshkin SJ,Bellizzi A,Caldeira S,et al.Na+/H+exchanger-dependent intracellular alkalinization is an early event in malignant transformation and plays an essential role in the development of subsequent transformation-associated phenotypes[J].Faseb J,2000,14(14):2185-2197.