急性白血病化疗后粒细胞集落刺激因子致骨髓坏死1例附文献复习

袁小庚 董秀娟 陈蕾 韩利杰 马红霞 朱趁红 苏丽 赵晓武

骨髓坏死(Bone Marrow Necrosis，BMN)是指由于某种原因导致骨髓造血组织和基质大量坏死，细胞溶解破坏。近年来，随着生物药品的不断出现，由药物导致的骨髓坏死在临床上亦有增加。郑州市第三人民医院血液科于近期观察到1例应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)后发生骨髓坏死，现报告如下。

1 临床资料

1.1 临床案例 患者，男26岁，体重80kg。以“发热5 d，发现血小板减少1 d”为主诉于2011.1.21入院。经血、骨髓象、染色体、融合基因、免疫分型等检查确诊为“急性粒单核细胞白血病”。给予DA、FLAG方案化疗达完全缓解，化疗过程顺利。之后给予FLAG方案巩固治疗。化疗后第13天合并肛周感染，发热，体温40℃，外周血WBC 0.30×109/L。给予“美罗培南+依替米星”抗感染治疗，重组人粒细胞集落刺激因子(特尔津，G-CSF)300 μg/d，皮下注射。应用第4天，外周血WBC 4.97×109/L，停用G-CSF，同日上午患者出现全身剧烈骨痛，以腰背部为重，不能耐受。先后应用糖皮质激素、异丙嗪、氯诺昔康、哌替啶及静脉镇痛泵(舒芬太尼针)、吗啡等对症处理，28 h后疼痛有缓解，仍诉右下肢疼痛，以髂后上棘为重，不能站立。实验室检查:外周血WBC 6.6×109/L，Hb 92 g/L，PLT 34×109/L;次日 WBC 15.06×109/L，Hb 87 g/L，PLT 37 ×109/L;乳酸脱氢酶1469 U/L。血凝四项:D-二聚体4.40 μg/ml，余无异常。骨髓穿刺(右髂后上棘):有核细胞增生减低。有核细胞多数呈溶解状态，胞膜消失。胞核浓染或核周界模糊，轮廓不清。细胞结构无法辨认。细胞间充满嗜酸物质。涂片可见完整的成熟红细胞。全身骨骼ECT:未见异常代谢活性增高或减低区。确诊为“骨髓坏死”。治疗:糖皮质激素15 mg/d，静脉点滴;阿法骨化醇软胶囊0.25 μg/d;丹参注射液20 ml/d。患者疼痛症状逐渐消失，于2011年5月1日复查骨髓(右髂后上棘):有核细胞增生明显活跃，粒红系增生明显活跃。全片见巨核58个，血小板散在小堆可见。血常规:Hb 88 g/L，WBC 12.73×109/L，PLT 265 ×109/L。血凝四项:D 二聚体 2.0 μg/ml。乳酸脱氢酶285U/L。症状好转后再次接受化疗。

2 讨论

骨髓坏死最早是由Graham于1942年在一位镰状细胞贫血患者的尸检中发现，并于20世纪70年代得以确诊。发病率为0.15%到0.37%［1］。引起骨髓坏死的原发病分为肿瘤性和非肿瘤性两大类，恶性肿瘤疾病占96.3%，其中急性淋巴细胞白血病位居第一［2］。非恶性疾病中，活动性感染是导致骨髓坏死的直接原因，常见的病菌有大肠杆菌、葡萄球菌等。其他疾病如系统性红斑狼疮、血小板增多症等均会引起骨髓坏死。

除原发病外，化疗药物及各种细胞因子亦可致骨髓坏死，如全反式维甲酸、G-CSF等。粒细胞集落刺激因子(GCSF)是一种糖基化的多肽链细胞生长因子，能特异地调节粒系祖细胞的增殖与分化，G-CSF在造血中的作用时相主要为造血细胞分化晚期［3］。如粒细胞绝对计数值愈低，G-CSF的半衰期愈长，在严重粒细胞减少的情况下，G-CSF的半衰期可比正常者延长三四倍，随着粒细胞计数值的恢复，其半衰期也随之缩短。

结合G-CSF的相关研究，考虑发生骨髓坏死的可能机制为:1.微循环障碍引起:白血病细胞大量增殖或恶性肿瘤栓子阻塞骨髓毛细血管窦，导致微循环障碍;DIC时大量微血栓在骨髓毛细血管内形成，栓塞、压迫滋养血管，引起微循环障碍。2.肿瘤细胞无限增生、红细胞急剧代偿性增殖、发热等均可造成局部氧张力减低，全身性缺氧致微血管栓塞［4］。3.肿瘤细胞群释放的酶直接损伤骨髓区域细胞，或强烈化疗后坏死细胞释放细胞毒性物质或酶，导致BMN。

骨髓坏死临床以骨痛、贫血、发热为主，其中骨痛是最重要的症状，表现为持续性剧痛，多发生于造血组织活跃的部位，如胸骨、骶髂骨、脊柱等。发热一般为37.5～40.0℃，主要是骨髓坏死组织释放致热源所致。贫血表现为进行性加重。

诊断主要依靠骨髓涂片及活检确诊。骨髓穿刺时肉眼观骨髓液呈暗红色或灰褐色，可伴有臭味。骨髓涂片多数明显增生或极度增生，瑞氏染色可见细胞呈不同程度溶解状态，可辨认的细胞特征消失，细胞核呈强嗜碱性，细胞边缘不清，无法辨认。细胞间充满模糊的嗜酸性物质。骨髓活检:骨髓正常结构明显破坏，细胞边缘模糊，细胞散布在无一定形状的嗜酸性物质中。其他检查如乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和血钙也有不同程度的升高，提示骨质有破坏。凝血象显示不同程度的DIC表现。影像学检查:X线片可见骨质破坏及骨脱钙，放射性核素99 mTc骨扫描及MRI对骨髓坏死的程度、分布及疗效判定则有重要的意义。

骨髓坏死治疗原则1.原发病治疗:恶性疾病导致的骨髓坏死，应积极化疗，及时控制白血病肿瘤细胞的增殖。2.糖皮质激素:可抑制炎症反应等，是最有效的治疗手段之一。3.改善微循环:应用血管活性药物及中药等。4.支持治疗:及时输注红细胞、血小板等。5.维生素D3:罗钙全有抑制骨髓纤维组织形成，增加胶原纤维降解作用。

骨髓坏死的预后主要取决于原发病及骨髓坏死的程度和范围，多数预后较差，短期内死亡。如原发病能得到有效及时治疗，也可完全缓解。因此，BMN的生存期主要依赖于对原发病的早期诊断和治疗。

本例患者原发疾患为急性白血病，发生骨髓坏死的背景为完全缓解状态下，于化疗后骨髓抑制期应用粒细胞集落刺激因子4 d后发生，因此认为与该药有密切相关性。该患者应用G-CSF后发生骨髓坏死可能的机制考虑为:原发病为急性白血病，化疗后骨髓抑制期应用G-CSF的半衰期较正常情况下可能延长，刺激骨髓内细胞增生，加重微循环障碍，致骨髓缺血缺氧;骨髓抑制期合并肛周感染，高热，增加了机体耗氧量，加重微循环障碍。其临床特征为骨髓坏死典型表现，经对症治疗后，骨髓坏死完全缓解，接受下一阶段治疗。提示白血病缓解状态下，由药物导致的骨髓坏死如诊断及时准确则预后良好。

［1］ Nies BA，Kundel DW，Thomas LB，et al.Leukeponia bone pain and bone necrosis in patients with acute leukemia.Ann Intern Med 1965;62:698-705.

［2］ 丛支亮，宋玮，刘兵，等.骨髓坏死2例报道并文献复习.临床荟萃，2004，1(8):455-456.

［3］ 马玉杰，梁辉.粒细胞集落刺激因子与血液病.中国组织工程研究与临床康复，2009;13(14):2755-2758.

［4］ 刘双.骨髓坏死15例临床分析.泰山医学院学报，2010，31(7):534-535.