关于药品不良反应的几点认识

范俊安，张谦明

(1.重庆市食品药品监督管理局，重庆 400042; 2.重庆邮电大学医院，重庆 400065)

药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。随着药品不良反应监测工作的深入开展，对药品不良反应的认识也在不断深化。笔者结合自己的工作实践，提出几点认识。

1 充分认识药品不良反应的客观实在性

实践证明，药品不良反应具有客观实在性。在用药过程中，药品不良反应的发生是必然性与偶然性的有机统一。

首先，就用药的个体而言，是否发生“与用药目的无关的或有害的反应”，具有一定的偶然性和不可预见性，而这种偶然性中包涵着必然性。其原因主要有:1)药品研发信息不足，存在大量未知因素。药品临床前试验、临床试验要对药品的安全性和有效性进行实验研究，但新药上市前临床试验的样本量十分有限且试验病种单一、多数情况下排除特殊人群(如老人、孕妇和儿童)作为试验病例。如我国心脑血管疾病患者约1.5亿，每年死亡人数达260万，而临床试验的最低病例数要求Ⅰ期为20至30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2 000例(只有一部分新药注册需要做IV期)。因此，无论研究结论如何可靠，事实上药物对人体的作用都存在大量未知因素，这些未知因素客观上导致了发生“与用药目的无关的反应”的必然性。2)在用药过程中，药品因素和非药品因素都会成为药品不良反应的诱发因素。药品因素包括药品的毒副作用、药品的相互作用以及赋形剂的影响等，非药品因素包括患者年龄、性别、遗传、感应性、疾病等。因此，同一药品的不良反应，会因为患者年龄、性别、种族、感应性、适应证、共存疾病的不同而表现不尽相同，再加上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为复杂，这也使得药品不良反应难以预测。3)临床诊断失误、用药错误、操作不规范(包括用药时间、给药方式、输液的滴速等)、药物滥用(如滥用抗生素)等因素，会加剧不良反应，甚至导致新的不良事件和事故。

再从用药的人群整体(一定时期之内用药的群体或个体的集合)来看，药品不良反应的发生具有必然性，是不可避免的。经过长期的监测，可以基本确定某种药品发生不良反应的概率，根据国内外有关文献，目前住院患者的药品不良反应发生率一般为10%～20%，住院患者因药品不良反应死亡的比率为0.24% ～2.9%，因药品不良反应而住院的患者约为 0.3% ～5.0%。有些不良反应发生率很低，但小概率事件在足够大的群体中仍然是必然事件。药品上市后，可能用药的患者数量远远大于临床试验样本量，使得在临床试验小样本中没有表现出来的药品不良反应得以显现，在个体的偶然性中包涵着的必然性就会变成现实的必然性。人群整体(在不设置过多限制条件的前提下)是足够大的样本，因此就人群整体而言，药品不良反应的发生具有客观必然性，是不可避免的。

2 正确认识药品不良反应监测的科学意义和哲学过程

就患者个体而言，在用药之前对其是否会发生药品不良反应是不确定的，但其用药的结果是可知的，通过一定的手段是可监测的，这为药品不良反应监测提供了可能性和哲学基础。通过对一定数量病例样本的监测和分析，可以计算出使用某种药品发生不良反应的频率，从而推测人群整体发生药品不良反应的概率，当监测样本数量足够大时频率将无限趋近于概率，因此不良反应发生的可能性是可预测的，这为药品不良反应监测提供了科学基础。

药品不良反应监测的科学意义在于，通过监测可以及时发现以前未知的不良反应及其发生率、发生特点、严重程度等药物安全性信息，为上市后药品的再评价提供科学依据，为开展药物警戒、指导临床合理用药提供科学信息;药品不良反应信息的深度挖掘，可以为新药研发提供有用线索和科学数据，探索药品不良反应发生的规律性，特别是不良反应与药物分子结构、某些特定的化学基团、某些赋形剂等的关联性，与人群特征如某些遗传基因、年龄、性别、种族等的关联性，将为有针对性地进行药物分子设计、处方工艺筛选及制剂开发运用提供科学依据。

药品不良反应监测的哲学意义在于，监测过程运用从实践到认识的认识论方法，实现了从个体的偶然性中发现整体的必然性，最终透过现象看本质，体现了个体与整体、必然性与偶然性的辩证关系，验证了药品不良反应的客观实在性和可知性。同时，监测信息用于指导临床合理用药和新药研发，防止发生严重不良反应，保障公众用药安全，是社会文明进步的表现，也是一个从认识再到实践的哲学过程。

目前社会公众对药品不良反应的知识非常欠缺甚至知晓度很低，而医护人员对药品不良反应知晓度相对比较高，但仍然存在概念不清、知识缺乏、判断方法不当、上报范围不清、上报意识淡薄等问题。这是影响药品不良反应监测工作质量的重要因素，导致了漏报、迟报、数据信息不齐、记录不准确、报表质量不高等缺陷，降低了监测信息的科学性。药品不良反应监测是一个自然科学与社会科学的交叉范畴，开展这项工作必须具有严谨的态度、科学的方法、求是的精神。

3 建立健全药品不良反应的处置机制和救济制度的思考

首先，要区分药品不良反应和药品质量事故、医疗事故等其他责任事故。按照可疑即报的原则，通过药品不良反应监测报告表获得的直接信息是广义的药品不良反应，包括用药过程中发生的所有的有害反应，其中一部分是药品不良反应，另一些则可能是药品质量事故、医疗责任事故、患者自身服用错误等。发生药品不良事件(通常仍然被称为不良反应)，首先应停止用药、开展有针对性的医疗救治、分析原因，在排除了药品质量、医疗差错、操作(服用)错误等人为因素后才能确认是否是严格意义上的药品不良反应。如果是人为因素造成，则应依法依纪按相关责任处理程序处置。

其次，要充分认识建立药品不良反应救济制度的必要性。严格意义上的药品不良反应与药品质量、医疗差错无关，它不是任何主体违法、违规或操作不当的结果，而是药品的一种固有风险。药品不良反应一旦发生，就有具体的受害主体，具体的用药个体或一定数量的群体受到或轻或重的身体不适或伤害，但药品不良反应的客观实在性决定了药品的固有风险，在现有法律框架下没有具体的法律责任主体，无法找到具体的主体来为发生的伤害负责、对受到伤害的个体或群体承担偿付义务。一般的和较轻的药品不良反应不会对人体造成严重、长期的身体伤害，在停止用药后会自行减轻或消除，不会造成严重损失，不需要特别的赔偿。而严重的药品不良反应会对人体造成严重甚至长期的伤害，有的甚至会致残、致死，对患者及家庭会造成严重损失，而用药的患者本身也没有过错责任，却没有法律支持其获得任何赔偿。这显然是不公平的，也是当前导致部分群众因病致贫、医患关系恶化、影响社会稳定的重要因素。因此，尽快建立药品不良反应救济制度是十分必要的。

第三，要认真研究建立药品不良反应救济的制度模式。目前关于药品不良反应救济制度的探讨，已引起行业内特别是医药学术界的较大关注，提出了救助、补偿、赔偿、保险等多种途径的制度设计思路[1－2]，但尚未引起相关立法机构的重视。从各国的药品不良反应补偿救济体系来看，基本都是采用“基金模式”和“保险模式”两种管理模式，还有“保险和基金相结合”的模式[1]。但目前学术界对我国药品不良反应救济制度大都倾向于基金模式[1－4]。朱至明等[3]明确提出我国应建立基金模式的药品不良反应救济制度。李一标等[4]提出了设立我国药品不良反应受助基金的建议，由药品研发企业、生产企业、医疗机构共同出资，以药品生产企业为主。裴振峨[5]建议制定我国药品不良反应受害救济的规范性文件，由多方筹措救济费用并以药品生产企业作为缴纳救济基金的主体。所谓救济基金制度，是指由以相关主体按照预先的约定交纳一定的金额建立救济基金，当其中某一企业因药品不良反应损害被索赔时，先由基金赔偿，其后再对被索赔的企业追偿，由其逐步将赔偿还给基金的制度[2]。此外，彭文进等[6]建议出台《药品不良反应国家救济法》，完善药品不良反应国家救济制度配套的法律法规及规章。

笔者认为，严格意义上的药品不良反应作为药品固有风险，本质上是整个人类对药物及应用认知有限的风险，是人类社会面临的共同风险，应建立以保险机制为主体的救济制度。其理由有:1)药品不良反应发生风险存在于社会的任何群体和每个人一生的任何时期，其风险既具有普遍性、又具有“意外”性，而基金更倾向于针对特定群体;同时如前所述，不良反应发生的可能性和概率是可预测的，这种必然性与偶然性的统一正是保险机制的哲学基础和科学依据。2)使用药品过程中有具体的受益主体，药品生产和流通企业实现利润、医疗机构实现合理利润和社会价值、患者得到治疗和康复，因此他们也应成为药品不良反应风险的具体共同承担主体，按照“利益均沾、风险共担”的原则更适合采用保险机制，而基金模式与利益无关，更多是体现爱心和社会责任。3)保险机制更符合市场经济的运行机制和规律，由于利益趋动，一方面药品生产行业的发展壮大保证了可持续的保险资金来源，另一方面保险公司的市场运作保证了资金的安全、保值、增值和可持续的偿付能力。因此只要有适当的法律制度予以规范(如类似交强险制度等)，市场经济这个无形的手推动企业“持续经营”，可以保证药品不良反应保险救济制度的可持续性。而基金具有行政规费性质或捐助性质，行政规费性质的基金必须以行政力量来保证资金来源和征收到位，管理成本高，容易发生权力寻租行为，影响基金的安全和可持续性;而捐助性质的基金只能以自愿为基础，没有任何制度保证其可持续性。

保险机制是以相关责任主体为药品不良反应受害主体投保的机制，患者直接购买或通过医疗保险购买医疗服务，在购买使用药品时就视同已经购买了药品不良反应保险，即相关责任主体向保险公司按一定规则交纳保险费，患者发生严重不良反应时获得保险资金赔付。保险资金来源主要应包括3个部分:1)药品研发和制造主体(一般是药品生产企业)是保险资金的最主要来源。因为药品不良反应风险从药品研发成功(一般是以获得药品批准文号为标志)、生产出厂时就已经存在，作为从该项产品中获得收益的主体应当为其固有风险承担无过错责任。2)国家财政。国家作为药品审批的主体和绝大部分医疗机构的设立主体，在审批过程中无过错(有过错如批准假药等情况下就是责任事故了)，但批准药品上市和建立医疗机构时实际上就已经允许已知或未知的药品不良反应在使用过程中变成实际发生，即国家已承认这种风险，应当承担一定的风险义务。这是国家基本医疗保障制度中的应有之义，这是由人民政府的性质决定的，也是坚持以人为本、落实科学发展观的具体体现。3)患者本人保险(可以包含在医疗保险中)。患者用药时就知道或者应当知道发生药品不良反应的可能性，只要用药治疗，发生不良反应的风险就不可避免，因此患者也应承担一部分风险。但患者作为弱势群体，分担比例可以少一些。此外，随着我国医药卫生体制改革的推进，民营医疗机构、股份制医院正在逐步发展，其中一部分实际上具有盈利性质，作为利益主体也应承担一定的风险义务。

[1]盛红彬，黄登笑，陆选雁.建立我国 ADR补偿救济制度的探讨与思考[J].医学与哲学，2009，30(8):50－51.

[2]蒋正平.论建立药品不良反应损害综合救济制度[J].湖南医学院学报，2008，14(1):102－104.

[3]朱至明，廖沁园，陈建华.对构建我国ADR救济制度的思考[J].今日药学，2008，18(4):83－86.

[4]李一标，朱舒兵，成戎川，等.关于设立我国药品不良反应受助基金的建议[J].中国药业，2010，19(16):2－3.

[5]裴振峨.关于药品不良反应救济制度的探讨[J].临床药物治疗杂志，2008，6(2):36－40.

[6]彭文进，黄 黉.建立我国药品不良反应国家救济制度初探[J].法制与社会，2009，6(上):220－222.