厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗失败的晚期非小细胞肺癌疗效观察

罗大先,龙建林,丘金凤,余 敏,邹炳文,周 麟,卢 铀,黄媚娟

(四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤科,成都 610041）

吉非替尼是第一个用于晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体(epidermal grow th factor recep tor,EGFR)突变的NSCLC较传统三代含铂化疗显著提高治疗有效率及生存时间[1-2]。临床研究证明即使针对非选择人群,厄洛替尼仍带来生存获益,对组织学类型为鳞癌、吸烟及男性患者也显示出一定的疗效[3]。中国版NCCN已经推荐吉非替尼或厄洛替尼一线用于EGFR突变的或二、三线治疗化疗失败的晚期NSCLC。EGFR-TK I一线治疗NSCLC患者客观有效率(response rate,RR)43%、疾病无进展生存时间(progression-free survival,PFS)5.7月、总生存时间(overall-survival,OS)18.6月[2],二、三线治疗 RR为8%～37.5%、PFS为 2.2～3个月、OS为 5.6～8.3个月[1,3,18]。获得性耐药已成为EGFR-TK I治疗NSCLC的主要障碍。吉非替尼和厄洛替尼两者间存在类似(并非相同)的结构和作用机制,有交叉耐药可能,但二者在药代动力学方面有差异,厄洛替尼在体内的代谢过程中更缓慢[4-5],此外,实验证明吉非替尼最大耐受剂量远高于厄洛替尼[6-7]。因此,口服厄洛替尼150mg/d可能比吉非替尼250 mg/d在人体中的生物学剂量更大,吉非替尼进展后口服厄洛替尼挽救治疗可能有效。现回顾性分析本院自2005年以来,厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗失败的晚期NSCLC患者,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2005年12月至2009年11月间,吉非替尼治疗失败后给予厄洛替尼治疗的晚期或复发的NSCLC患者,共22例均经组织学或细胞学证实。其中男性8例,女性14例,ECOG PS 0/1分14例,2分5例,3分3例,吉非替尼一线治疗7例,二线及以上15例。吉非替尼治疗疗效部分缓解(partial response,PR)7例,稳定(stab le disease,SD)10例,进展(progression diease,PD)5例,中位 PFS为 7.8个月。吉非替尼与厄洛替尼之间有13例患者给予了一种或一种以上的化疗方案化疗。其中有4例患者明确 EGFR突变情况,2例为EGFR阴性,2例为19外显子缺失突变。见表1。

表1 患者临床特征(n=22)

1.2 随访情况 厄洛替尼150mg每天1次,直至疾病进展或不可接受的毒性。随访至2010年6月,死亡19例,3例存活,所有患者均可接受疗效及生存评价。中位随访时间5.5个月,最短0.6个月,最长24.7个月。

1.3 评价标准 按照 RECIST评价标准分为 CR、PR、SD、PD,CR+PR计算RR,CR+PR+SD计算疾病控制率(disease controll rate,DCR)。PFS是指患者首次服用厄洛替尼至疾病进展或因任何原因死亡或失访患者的最后联络时间(按先发生时间计算),OS是指首次服用厄洛替尼至因任何原因死亡或失访患者的最后联络时间(按先发生时间计算)。不良反应根据NCICTC2.0标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0统计分析软件包处理资料,率的比较采用Fisher确切概率法,生存期比较采用 logrank检验,Kap lan-Meier描绘生存曲线。

2 结 果

2.1 总的疗效 随访至2010年6月,22例患者均可接受疗效及生存评价,PR 2例,SD 12例,PD 8例,RR为9.1%,DCR为63.6%,中位 PFS为3.0个月,OS为5.5个月。其中 1例男性吸烟腺癌合并颅内转移患者原发无效给予厄洛替尼治疗后颅内病灶达到CR(表2,图1,图2)。

表2 厄洛替尼挽救治疗疗效(n=22)

2.2 检测基因突变患者 1例EGFR突变阴性患者吉非替尼原发无效后给予厄洛替尼治疗达到了SD,获得PFS 6.5月。2例19外显子缺失突变(19del)患者予厄洛替尼治疗均达到了SD,其中1例PFS 3月,1例仍在随访中,现已稳定10月。1例患者突变为野生型,厄洛替尼治疗后达SD,PFS 7.5月。

图1 22例患者总无进展生存曲线

图2 22例患者总生存曲线

2.3 亚组分析 吉非替尼治疗疗效SD组以厄洛替尼治疗DCR显著高于非SD组(90%vs 58.3%,P=0.031).其中吉非替尼治疗疗效SD组以厄洛替尼治疗RR、PFS及OS分别为20%、3.0个月及5.5个月;非SD组以厄洛替尼治疗 RR、PFS及OS分别为0%、1.0月及4.3月。吉非替尼治疗失败后给予化疗,进展后再予厄洛替尼治疗者PFS及OS分别为4.6月、9.1月;未间隔化疗直接服用厄洛替尼者PFS及OS分别为3.0个月、5.5个月。

2.4 不良反应 最常见的不良反应是Ⅰ～Ⅱ度的皮疹、腹泻、厌食和乏力。Ⅲ～Ⅳ度不良反应主要为皮疹(4.5%)、肝功能损害(4.5%)及肺间质纤维化(4.5%),其中1例因严重的间质性肺炎停药后10 d死亡。见表3。

表3 厄洛替尼治疗后的不良反应

3 讨 论

本研究纳入人群病期晚,一般情况差,对化疗难以耐受,可选择治疗方法少,预后差。结果显示吉非替尼治疗失败后再次给予厄洛替尼挽救治疗,仍然能够获得 RR为9.1%,DCR为63.6%,中位PFS为3.0个月,OS为5.5个月。国外文献报道显示吉非替尼治疗失败后给予厄洛替尼治疗 RR 9.5%～14%,DCR 28.6%～70%[8-12],与本文研究相类似。

研究显示EGFR突变状态能够预测EGFR-TKI治疗的反应,其中19外显子的缺失突变(19Del)及21外显子的点突变(L858R)预测较好的疗效[13],而 20外显子点突变(T790M)为最常见的EGFR-TK I治疗获得性耐药原因。EGFR-TK I治疗后病情进展的患者50%有耐药基因T790M突变[14]。吉非替尼和厄洛替尼二者间存在类似的分子结构和作用机制,但又存在某些药代动力学方面的差异。厄洛替尼具有更低的IC50值[4],在细胞色素P450通道代谢过程中更缓慢[5],在体内代谢较慢,可维持低浓度水平持续抑制表皮生长因子受体,且常用的厄洛替尼剂量为最大耐受剂量。推测这是吉非替尼治疗失败后再次给予厄洛替尼治疗有效的原因。

本研究也显示,从吉非替尼治疗中获益的患者更能够从后续的厄洛替尼治疗中获益,特别是既往吉非替尼治疗疗效评价为SD的患者获得更好的疾病控制率,这与BR21试验以及日本、韩国的报道相类似[3,8,11]。也有报道厄洛替尼对颅内病灶有效[12,15-16],推测厄洛替尼与EGFR酪氨酸激酶具有更高的亲和力,并且常规使用的厄洛替尼剂量血浆浓度高于吉非替尼,更有利于药物通过血脑屏障。

有报道吉非替尼治疗进展后行化疗,病情再次进展继续口服吉非替尼有效率达到25%,疾病控制率达到65%[17],推测可能与EGFR-TK I敏感基因及抑制基因的生长速度有关。应用EGFR-TK I治疗时敏感基因的生长受抑制,只有抑制基因能够生长,停用EGFR-TK I制剂后敏感基因生长超过抑制基因[19]。因此,再次应用EGFR-TK I可能有效,2次应用间隔时间越长,有效的可能性越大。作者对2种EGFR-TK Is制剂之间是否应用化疗进行比较,应用了化疗的患者得到了较好的PFS和OS,遗憾的是,因样本量小,尚未能达到统计学差异。

厄洛替尼治疗常见的不良反应为痤疮样皮疹、腹泻、肝功能损害等,严重的不良反应约4%左右,安全性尚好。

总之,吉非替尼治疗失败后的晚期NSCLS给予厄洛替尼挽救治疗具有较好的临床获益率,其中吉非替尼治疗疗效SD患者显著提高疾病控制率。不良反应轻,耐受性好。因为回顾性分析,样本含量小,且大部分患者未行EGFR突变检测,需要前瞻性的大样本、动态检测EGFR突变状态的临床试验支持,以寻求最佳治疗方案及时机。

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