促性腺激素释放激素类似物(曲普瑞林)治疗女童特发性中枢性性早熟23例疗效观察

张莉, 刘正娟, 王玉川, 白雪梅, 赵永鑫

随着近年来生活水平的提高,性早熟的危害已受到越来越多的重视,儿童性早熟不仅使性征过早发育,导致心理与实际生理年龄不匹配,且性早熟患儿发育时身高往往低于正常发育儿童身高水平,骨龄超前,生长空间缩小,最终影响成年终身高。通过促性腺激素释放激素(GnRHa)曲普瑞林10年余的临床应用发现:儿童性早熟的及早诊断及治疗,对于抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能、延缓骨龄超前程度、有效改善成年终身高具有重要意义。笔者自2006-06/2010-12应用曲普瑞林6个月治疗特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)女童23例,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 病例来源于2006-06/2010-12大连医科大学附属第二医院收治的性早熟女童,其中确诊为ICPP并应用曲普瑞林治疗达6个月的有23例,发病年龄5～8岁,平均(7.20±0.15)岁;初治时年龄(8.10±0.17)岁,骨龄(10.24±0.20)岁;青春发育程度按Tanner分期:乳房B2期5例,B3期18例;阴毛PH 2 14例,PH 3 9例,出现月经初潮 5例,出现腋毛 3例;GnRH激发试验促黄体生成激素(LH)峰值均>15 IU/L,LH/卵泡刺激素(FSH)>1。

1.2 诊断标准 参照《儿科学》[1]及《儿科住院医师手册》[2]中性早熟的诊断标准拟定:(1)女童8岁前出现乳房发育和(或)10岁前出现月经初潮;(2)骨龄(BA)超过实际年龄(CA)1.5岁;(3)子宫附件彩超:子宫容积>3 cm3,卵巢容积>1 m L,可见卵泡(直径>4mm的滤泡>4个,或出现直径8～10mm的成熟大卵泡);(4)GnRH激发试验中LH峰值>15 IU/L,LH/FSH峰值比>0.7,或LH 峰值/基础值>3。

1.3 纳入标准 (1)符合性早熟诊断标准;(2)应用曲普瑞林治疗达6个月者。

1.4 排除标准 外周性性早熟如肾上腺疾病、性腺肿瘤、外源性性早熟,部分性性早熟等。

1.5 治疗方法 应用曲普瑞林(达菲林,益普生制药厂)治疗,初始治疗剂量为100μg/kg,根据性征抑制及身高增长情况调整剂量,维持剂量为60～80μg/kg。每4周1次深部肌肉注射,治疗6个月。1.6 观察指标 每个月随诊身高、体质量、第二性征,6个月后复查子宫附件彩超、左手BA片,评估骨龄、预测终身高、E2,做GnRH 激发试验;治疗过程中监测药物副反应,每个月检测血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血压。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 身高、体质量标准 按首都儿科研究所生长发育研究室制作的2005年九省/市儿童体格发育调查数据研究表[3],身高、体质量测量均为同一测量工具、同一时间段、专人测量。

1.7.2 理化检查判定方法 BA为左手腕关节X线正位片,评估用 CHN方法,预测成年终身高(PAH)按RWT方法;彩超由同一彩超医师、固定机器操作;卵巢体积按公式(π/6)×长×宽×深计算;生长发育状态按Tanner分期评估。

1.7.3 GnRH激发试验 用戈那瑞林(gonadorelin)2.5μg/kg(最大剂量100μg)静脉注射,分别于用药前及用药0、30、60、90、120 min各采血测血清促卵泡成熟素(FSH)及黄体生成素(LH)浓度,均采用荧光免疫分析法测定。

1.8 统计学方法 应用SPSS 12.0软件系统分析,计量资料采用 x±s表示,行t检验,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后第二性征变化 23例患儿经治疗后均出现乳房结节变软变小、发育减慢,阴道分泌物减少或消失,治疗前月经初潮5例,治疗1个月内月经均消失;有3例患儿治疗期间(2～3个月)有少许阴道出血,以后未再出现。治疗前子宫大小及卵巢容积均高于青春发育期前水平,治疗6个月后子宫大小、卵巢容积较治疗前明显缩小,差异具有统计学意义(P<0.01)。治疗前有11例出现卵泡,直径约最大1.70 cm,治疗6个月后5例缩小,6例已消失。见表1。

表1 治疗前后性征变化( x±s,n=23)

2.2 治疗前后BA与PAH结果 见表2。

表2 治疗前后BA与PAH变化( x±s,n=23)

表2结果说明,治疗前年龄为(8.10±0.17)岁,治疗6个月后BA/CA较前下降;6个月BA增长0.43岁,增速减慢。治疗6个月后PAH较前增长约1.45 cm,预测成人终身高较前改善;预测身高较遗传靶身高落后程度(H tSDSBA)治疗后落后程度减少,差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.3 治疗前后GnRH激发试验、血E2变化 见表3。

表3 治疗前后GnRH激发试验及E2变化( x±s,n=23)

表3结果说明,治疗后6个月复查GnRH激发试验,LH、FSH峰值均明显下降,差异具有统计学意义(P<0.01);治疗后血清E2较前明显下降,差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.4 副反应 5例出现注射部位疼痛,1 d后可渐缓解;无注射部位红肿、硬结及过敏反应。检测肝肾功、血常规、尿常规均正常。

3 讨论

性早熟是由各种原因导致儿童性发育特征出现年龄比正常儿童平均年龄提前2个标准差以上,即儿童性发育启动年龄显著提前的内分泌疾病,目前普遍认为男孩9岁前,女童8岁前出现第二性征可判断为性早熟。中枢性性早熟又称真性性早熟,是由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动所致,大部分是因为下丘脑的神经内分泌失调所致,称为ICPP,多为女童;少数是由于颅内肿瘤等器质性病变所致,多为男孩。ICPP的治疗目的是控制或延缓第二性征的成熟速度及程度,改善成年终身高,恢复与实际年龄相匹配的心理行为。曲普瑞林作为GnRHa缓释剂的一种,其半衰期长,能持续作用于受体而产生受体降调节,使垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感而至LH分泌受抑制;同时涉及受体后的负反馈机制激活通路被阻断,因LH分泌受抑使性腺合成和分泌甾体的信号中断,从而使性激素水平显著下降[1],目前认为曲普瑞林是治疗ICPP的有效药物。

本研究中23例ICPP患儿经曲普瑞林治疗6个月,子宫、卵巢容积不同程度的缩小,月经消失;第二性征如乳房、阴毛、阴道分泌物、腋毛均得到有效控制;E2、GnRH激发试验后的 LH、FSH 峰值下降;BA/CA比值下降,预测身高较前提高。结果提示曲普瑞林能够有效控制或延缓第二性征的成熟速度及程度,提高预测身高,有益于改善终身高。与报道GnRHa能够有效改善ICPP患儿成年终身高,终身高与初始身高、预测身高、骨龄相关,身高获益与预测身高增长基本相符[4]。

曲普瑞林治疗过程中出现生长速度减慢,考虑与以下因素有关:(1)GnRH直接减少生长激素(GH)的分泌;(2)GnRHa治疗过程中雌激素受抑制,性激素减少造成垂体分泌GH水平的下降[5];有报道认为接受治疗后的生长速度与患儿接受治疗时的剩余生长潜能有关[6]。研究认为ICPP联合应用人重组生长激素治疗对改善成年终身高已取得良好效果[7]。本研究中有5例联合应用基因重组人生长激素(0.1μ/(kg·d),每晚睡前皮下注射,连续3～6个月,每月身高增长均超过1 cm,骨龄增长无明显加快,效果良好。一般认为骨龄大于 12～13岁、骨垢闭合、预测成人身高已达期望值或接近靶身高可作为停药指征。

本研究中患儿应用曲普瑞林治疗的副反应少见,主要为注射部位疼痛,无过敏反应,未见肥胖及骨折病例,对远期性腺功能及骨密度的影响有待长期随访。文献报道中个别患者出现多囊卵巢综合症,或其发生率与普通人群比较无增加[8]。另外,关于GnRH a对于体质量的影响,本研究中发现,小年龄组(5～7岁)患儿治疗后体质量指数(BM I)有增加趋势,大年龄组(8～11岁)BM I增长不明显,考虑与大年龄组患儿联合应用生长激素有关,但因病例数少、治疗时间短,未作统计分析,有关GnRH 能否导致肥胖的问题尚需待长期观察、进一步探讨。在应用曲普瑞林治疗过程中,同时还需关注患儿焦虑、恐惧、甚至抑郁等不良心理反应,给予相应的关注及辅导,避免不良性格的发展及预防与性发育过早有关的问题。

综上所述,曲普瑞林治疗特发性中枢性性早熟能够有效抑制性腺轴及性腺发育,延骨龄成熟,最终对改善成人终身高有意义。

[1] 薛辛东,杜立中,王伟,等.儿科学[M].北京:人民卫生出版社,2005:479-481.

[2] 吴升华.儿科住院医师手册[M].2版.南京:江苏科学技术出版社,2008:899-905.

[3] 中华人民共和国卫生部妇幼保健与社区卫生司,九市儿童体格发育调查研究协作组,首都儿科研究所.2005年中国九市7岁以下儿童体格发育调查研究[M].北京:人民卫生出版社,2008:609-615.

[4] 曾畿生,王德芬.现代儿科内分泌学[M].上海:上海科学技术文献出版社,2001:129.

[5] 陈少科,范歆,唐晴.GnRH a治疗中枢性性早熟女童对终身高的影响[J].中国当代儿科杂志,2009,11(5):374-376.

[6] 嵇若旭,黄晓东,沈永年,等.促性腺激素释放激素类似物治疗儿童真性性早熟10例报道[J].临床儿科杂志,2003,21(9):573-574.

[7] Lampit M,Golander A,Guttmann H,et al.Estrogen m ini-dose replacement during GnRH agonists therapy in central precocious puberty:a pilot study[J].Clin Endocrinol Metab,2002,87(2):687-690.

[8] Pasquino AM,M unicchiG,Pu rcarelli L,et al.Combined treatmentw ith gonadotropin-releasing hormone analog and grow th hormone in central precocious puberty[J].Clin Endocrinol Metab,1996,81(3):948-951.