抗乙肝病毒药物的不良反应探究

王丽芳

1 乙肝患者现状及其危害

慢性乙肝是一种潜在威胁生命的疾病。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4亿慢性乙肝患者中，有75%生活在亚洲，而我国是乙肝发病率最高的国家，HBV病毒携带者占全球总数的1/3以上，据估计，我国大概有1.2亿～1.3亿HBV携带者，可见其用药市场空间巨大。乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。依据病毒和宿主之间相互作用的结果，乙型肝炎病毒(HBV)感染科有不同的表现形式，包括病毒携带状态、急性肝炎和慢性肝炎[1]。乙肝流行面广，传染性强，人一旦感染该病，肝脏就会发生炎性病变，肝细胞受损，对人体造成极大的危害。

第一，乙肝具有较强的传染性。乙型肝炎病毒是一种脱氧核酸(DNA)病毒，这种病毒不同于一般的致病细菌，它有着一层质地坚硬的外核，这种外核对病毒本身有着保护作用，它可以在酸性或碱性的环境下生存，生命力极其顽强，在常温下可以生存六个月，20度时可以存活15年。它可以随着患者排出体外的各种体液传染给其他的健康人，在患者尿液，唾液，乳汁，羊水，月经，阴道分泌物中可以分离出肝炎病毒，标志物(也就是HBsAg)表面抗原，正常人接触这些分泌物，通过血液或溃疡面极易感染。

第二，乙肝具有难治愈性。现在肝炎药品市场药品繁多，但是真正治愈肝病的特效药很少，治疗肝病必须在医生的指导下正确用药，规范治疗。

第三，乙肝具有恶变性。统计资料证明[2]:乙肝病毒携带者如果治疗不及时将有31.6%～60.1%转化成慢性肝炎，20.8%～56.3%的慢性肝炎患者将恶化成肝硬化，肝腹水，65.5%～51.1%的肝硬化患者将癌变，得了肝癌等于走到了生命的边缘。

第四，乙肝具有一定的家族聚集性。经过调查许多肝病患者，发现一个共同的问题，在有乙肝病史的家庭内得病概率比普通家庭多25.2%，我国患乙肝的幼儿中有22～50%的母体通过胎盘或产道传染给胎儿的垂直传染成为攻克肝炎的一项世界性难题。

第五，乙肝具有一定的突发性。当肝炎病毒侵入人体后，具有一定的潜伏期，当外界条件成熟，可突然爆发，而且具有不可抑制性[10]。

2 拟定适应证的治疗现状及常用治疗药物的不良反应

医学界一般按功效把正规的乙肝用药进行分类，大致可分为:抗病毒药物、护肝和恢复肝功能药物、免疫调节药物、中成药等各大类。

2.1 抗病毒类及其不良反应 抗病毒类药主要用于轻中度慢性乙肝、早期肝硬化患者、病毒复制指标(e抗原、乙肝病毒脱氧核糖核酸)呈阳性者，一般不宜用于治疗病毒携带者、重型肝炎及晚期肝硬化患者。乙肝的抗病毒治疗是乙肝治疗的核心和关键内容，也是治疗乙肝的难点所在，它是一块“硬骨头”，目前还未“啃”下来。我国应用的抗乙型肝炎病毒药物主要是:α-干扰素为代表的常规干扰素和以拉米夫定为代表的核苷类似物，但绝大多数的抗病毒西药只是“昙花一现”。

干扰素治疗乙肝是通过机体免疫起作用，有疗效持久，疗程明确，可提高生存率，减少肝硬化和肝癌发病率等效果。20世纪90年代，干扰素被隆重推荐给国人，当时曾被视为乙肝克星，盛行了将近6～7年，目前仍是乙肝用药市场的一支主力军。但应用α-干扰素的不良反应较多，应用中要密切观察，如常见的流感样综合症状，白血球，血小板下降，如有甲状腺病、糖尿病、心律不整、中毒性肾病、视网膜炎、精神抑郁等自身免疫性疾病的患者，使用干扰素可使其病情加重或显露，儿童长期应用会影响生长发育等。

拉米夫定相对于其他西药来说，拉米夫定有不少优势，诸如价格相对便宜、副作用小，口服方便，抑制病毒迅速，从短期的疗效来看，对于乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率可达90%以上，对于乙肝病毒e抗原(HBeAg)的阴转率也在40%以上等，故而风靡一时[3]。但是，拉米夫定并非神药，它并未完全解决乙肝的难题，诸如停药后的“反弹”、疗程的遥遥无期、病毒在药物压力下的变异、远期疗效尚无定论等等。特别是拉米夫定的病毒变异率(1年17%，2年41%，3年53%)，更使患者需要长期治疗时受到限制。因此，拉米夫定是治疗乙肝征程中的一个“里程碑”药物，但决不是治疗乙肝的终点。拉米夫定病例报告的主要表现为:皮肤及附件损害:如皮疹、瘙痒、斑丘疹、剥脱性皮炎等;消化系统:如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、谷丙转氨酶升高、肝功能异常、HBV-DNA升高、胃肠胀气、胃肠道反应等;肌肉骨骼系统:如肌肉疼痛、肌酸磷酸激酶升高、关节痛等;神经系统:如头晕、头痛、失眠等;血液系统:白细胞减少、血小板减少、贫血;如全身性损害:如无力、过敏样反应、发热等[5]。

405份报告有关肌肉骨骼系统和代谢损害情况中，可能与横纹肌溶解相关的病例报告19例次，其中肌痛报告10例次，其次是关节痛5例次，肌酸激酶升高4例次(均高于正常值10倍)。截至2010年4月30日，共检索到WHO药品不良反应监测数据库替比夫定不良反应事件病例报告127例次，不良反应表现也是以肌肉骨骼系统损害为主，与我国药品不良反应监测数据库基本一致。其中横纹肌溶解2例次，可能与横纹肌溶解相关的不良反应/事件表现31例次，其中肌酸磷酸激酶升高11例次、肌痛7例次、肌病7例次、关节痛1例次、肌无力1例次、肌炎1例次、关节炎1例次。

阿德福韦是腺苷单磷酸的非环核苷酸类似物[4]，在体外对乙型肝炎病毒转染的人类肝细胞有抗病毒活性，能够抑制HBV反转录酶和DNA聚合酶活性。阿德福韦抑制50%病毒DNA合成的浓度(IC50)是0.2～2.5μm。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。现已发现，阿德福韦不但能够有效抑制野生型HBV，还能够抑制拉米夫定耐药性HBV突变株，改善肝功能和肝组织病变。

一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 :疲乏、胃肠道反应(腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适)、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常(ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少)，偶有报告低血磷性骨软化症(与拉米夫定合用)，严重急性胰腺炎，肾功能损害的报告。

氧化苦参碱氧化苦参碱是从植物苦豆子中提取的生物碱。在体外试验中应用HBV基因转染的HepG2.2.15细胞能分泌HBV抗原和HBV-DNA经加OM 50～200 ng/ml时皆可抑制HBsAg、HBeAg的分泌。氧化苦参碱具有直接抗乙型肝炎病毒作用，抑制胶原活动度和防治肝纤维化，可阻断肝细胞异常凋亡，治疗慢性肝炎取得良好疗效，不良反应轻微。过去由于该品只限于肌内注射，每次6 ml和必须每日注射导致患者的依从性较差，目前国内已有口服制剂替代。

80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝[6][7]。

2.2 护肝和恢复肝功能类 护肝药物包括多种维生素、肝得健、肝泰乐等[14]，适用于各型肝炎及肝硬化，但是仅可起到辅助及间接作用。这些药物可以减轻肝脏炎症、促进肝细胞再生，但并不是治疗乙肝的主要药物。

而肝功能修复药物研究时间最长，疗效明确，使用较广，价格也相对低廉，此类药包括护肝降酶、护肝降黄及护肝改善蛋白代谢三种类型。它们分别适用于各型肝炎、肝硬化出现转氨酶、胆红素升高或白蛋白降低、蛋白比值倒置等情况，其中护肝降酶药物是使用最为广泛、疗效最为突出的一类药物，如五味子、甘草制剂。因为临床上的乙肝患者，几乎都伴随有转氨酶升高这一现象，一般情况下，使用护肝降酶药物都可收到“立竿见影”的效果。这些药物虽降酶迅速，但不能突然停药，否则转氨酶会迅速“反弹”，须逐渐减量，维持一两年[2]。

2.3 免疫调节剂类 免疫调节剂包括免疫增强剂和免疫抑制剂两类。免疫增强剂可以提高机体细胞免疫功能和诱导内源性干扰素产生，促进乙肝病毒抗原指标转阴。另外，一些中药制剂也有其功效。客观地说，免疫制剂仍然属于乙肝的辅助治疗药，但是，这项辅助治疗的代价太高，价格昂贵的程度已经超过了抗病毒药物，这让人有点“舍本逐末”的感觉。免疫抑制剂可用于瘀胆性肝炎、自身免疫性肝炎和重症肝炎。

2.4 抗病毒中药类:不良反应较小 中药制剂中多为冲剂、片剂和胶囊，包括藏药、傣药和蒙医药等。这些药物虽然组成不同，各有特点，但是都难以独当一面，有时只能成为某一治疗阶段的“亮点”，一闪而过。中药制剂种类繁多、数量巨大，其优点是价格便宜、副作用小等，但是，相对西药来说，抗病毒的效力不够，作用机理不明确，因此，尚难以单独承担乙肝的“主打角色”。目前基本限于国内使用，尚无一种药物得到国际同行和权威机构的认可，因此仅处于临床试用阶段，疗效尚难确定[8]。

目前，我国所产的抗乙肝病毒的中药，毒副作用少，主要围绕保肝护肝，清热解湿，活血化瘀等，起一些辅助治疗的效果[9][13]。

综上所述，在乙肝治疗上尚无特效药物。抗病毒治疗是关键。长期应用核苷类似药物抗病毒治疗是目前切实可行的主流用药之一。随着新的核苷类似物(阿德福韦酯)等的上市，这一类药物会占据越来越重要的位置。在慢性乙型肝炎宿主对HBV的免疫应答减弱，如利用拉米夫定(lamivudine)或干扰素进行抗病毒治疗，使血中HBsAg消失，HBsAg抗体出现，转氨酶值恢复正常，将此定义为HBV感染临床治愈标准，则很少有病例能够达到这种治愈标准[11]。而且，即使是达到了这种治愈标准的慢性乙型肝炎患者，肝脏内仍持续HBV感染，并且HBsAg被清除后经过较长时间，仍可以从所有肝脏组织中检测出含HBV增殖中间体即共价闭合环状(covalently closed circular，ccc)HBV DNA 的 HBV。另外，在HBsAg被清除后的较长时间，也可以从血中间断地检测102～105 copy/ml的 HBV[12]。

且其不良反应不断被发现:建议生产企业加强产品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，并确保产品风险信息能及时传达给医务人员和患者。建议药品生产企业采取有效措施，最大程度避免严重药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。建议临床医师在选择用药时充分考虑患者病情及用药中可能存在的风险，权衡利弊，并将可能的用药风险告知患者，在患者持续用药的过程中要注意监测患者的肌酸磷酸激酶变化，以及肝、肾功能等化验指标，同时在治疗过程中一旦患者出现弥漫性肌肉疼痛、肌肉触痛、肌无力、关节痛等症状时，应考虑药物引起的肌肉骨骼系统损害，立即停药或采取相应的治疗措施。一旦出现严重横纹肌溶解症，可能会引起危及患者生命的代谢紊乱和急性肾功能衰竭，应立即采取积极的救治措施。

[1]李继强.乙型肝炎的临床表现和实验室诊断.胃脾性病学，2002，(05).

[2]维普网-中国医学数据库www.gxbaogao.com

[3]Selective inhibition of the reverse transcription of duck hepatitis B virus by binding of 2，3，-dideoxyguanosine 5，-triphosphate to the viral.polymerase，Hepatology，1996，23:87-96.

[4]Pharmacokinetics of Dideoxypurine Nucleoside Analogs in Plasma and Cerebrospinal Fluid of Thesus Monkeys.Actitivities.Heterocyclic Chem.，1995:1259-1264.

[5]资料来源:放心医苑网http://www.fx120.net

[6]邵建国.乙肝药物十年嬗变.医药经济报，2008.

[7]中国医药保健品行业系列报告之一:中国肝药市场.

[8]潘瑞敏.肝炎用中药有作为.医药经济报，2009.

[9]慢性乙型肝炎防治指南，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会联合制订，2005.

[10]http://health.sohu.com/20050925/n240451287.shtml

[11]李继强.乙型肝炎的临床表现和实验室诊断.胃肠病学，2002，7(5):299-301.

[12]候玲，徐晚枫.乙型肝炎病毒(HBV)感染临床治愈后的长期预后，日本医学介绍，2004，25(11).

[13]潘瑞敏.肝炎用中药有作为.医药经济报，2009.

[14]中国肝病用药市场研究报告.中国行业研究报告网讯