多西他赛联合环磷酰胺在70岁以上乳腺癌患者中的应用

吕　庆，　孙春雷，　孟　东，　周士福

70岁以上乳腺癌患者因各种原因往往就诊较晚，局部晚期乳腺癌较多，并同时伴发内科疾病，目前对于此类人群的辅助化疗方案仍未取得共识。本文旨在通过对20例70岁以上乳腺癌患者应用多西他赛联合环磷酰胺辅助化疗临床资料的分析，探讨该方案的疗效及不良反应，为临床治疗提供依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

本组20例患者为2008-01—2010-06期间收治，均为女性，年龄70～76岁，中位年龄73岁。均经病理证实，其中浸润性导管癌19例，化生性癌1例。临床分期(根据2003版UICC TNM分期)均为ⅡB及Ⅲ期。Karnofsky评分80～100分。19例雌激素和(或)孕激素受体阳性，免疫组化提示HER2受体阳性2例，1例为三阴性乳腺癌。10例伴有高血压病，4例伴有糖尿病，1例伴有冠心病。

1.2　治疗与随访方法

所有患者术前均行上腹部B超、胸片及骨扫描检查，未提示有骨、肝、肺等脏器的转移。手术方式：乳腺癌改良根治术8例，乳房单纯切除术6例，保乳手术6例。术后7～10天起给予TC方案化疗，国产多西他赛 75 mg/m2静脉滴注，环磷酰胺600 mg/m2静脉滴注，第1天，21天为1个治疗周期，共4个周期。每次化疗前均检查血常规、肝肾功能、血糖、电解质及心电图，所有患者在多西他赛用药前24 h开始口服地塞米松片7.5 mg，每天2次，共服5次，同时用药前后给予5-羟色胺受体拮抗剂及质子泵抑制剂，并视心功能情况给予补液。化疗后第3天及第4天予重组人粒细胞集落刺激因子125 μg皮下注射，以预防粒细胞减少，化疗后第7天复查血常规，根据血常规情况决定是否再用重组人粒细胞集落刺激因子。观察每次化疗后的毒副反应。在完成4个疗程后行相应的内分泌治疗，并每隔3个月来门诊随访。随访内容包括血常规、血生化及B超检查，每半年行胸片检查1次，有骨痛症状者再行骨扫描等检查。

1.3　不良反应判定

按世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物毒副反应分度标准，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

2　结果

20例患者均顺利完成4周期的化疗。随访2～30个月，平均16个月。其中1例72岁患者出现胸壁复发，为三阴性(雌激素、孕激素、HER2受体均阴性)乳腺癌患者；另外19例无复发及远处转移，20例均存活至今。

化疗的主要毒副反应为中性粒细胞减少、切口疼痛、恶心、脱发、乏力、切口部分裂开等。有8例患者出现不同程度的骨髓抑制，其中6例为Ⅰ～Ⅱ度，1例为Ⅲ度，1例为Ⅳ度，并出现粒细胞缺乏性发热，经对症处理后好转；2例原本愈合良好的切口经化疗后出现局部裂开，经过换药后好转；18例患者出现脱发，其中4例为Ⅲ度；6例出现轻微的胃肠道反应，主要为恶心；7例化疗后3天内出现切口胀痛不适。化疗期间患者均感乏力，胃纳欠佳。4例合并糖尿病的患者在化疗期间有3例出现血糖升高。无过敏反应和水钠潴留。所有毒副反应均为可逆性，经对症治疗后好转，患者均可耐受。

3　讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，一般认为70岁以上不是乳腺癌的高发期，但随着社会老龄化，70岁以上的乳腺癌发病率有增加的趋势。虽然普遍认为老年乳腺癌多以生长慢、病程长、发生淋巴结转移相对较晚为特点[1]，但由于老年人多缺乏对乳腺癌的认识， 缺乏定期普查、自我检查等措施，警惕性不高，常常延误诊断，使老年人乳腺癌中局部晚期病例较多[2]。同时，老年患者多伴有其他慢性疾病，有些甚至合并2种或2种以上系统的疾病，使其无法耐受和年轻患者一样的治疗方案。20世纪90年代以来，乳腺癌死亡率已出现下降趋势，但老年人乳腺癌的死亡率并没有明显改善，其预后并不乐观。因此，70岁以上乳腺癌患者辅助化疗的选择已成为值得探讨的热点问题。

辅助化疗对提高乳腺癌患者术后长期生存率有重要意义，对于乳腺癌患者明确辅助化疗的指征是非常重要的问题，目前主要参照St-Gallen 2009版以及NCCN2009版指导术后辅助化疗。由于考虑到70岁以上乳腺癌患者的特殊生理条件，预期寿命以及辅助化疗后非肿瘤因素死亡可能相应升高等问题，迄今尚无关于这些特殊人群的大规模前瞻性临床实验[3]。乳腺癌的术后辅助化疗经过了3个时期，分别为CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)时期，蒽环类时期及紫杉醇时期。多西他赛联合环磷酰胺目前已经成为指南推荐的术后辅助化疗的方案(NCCN指南2009版)，同时在一些临床试验中证实[4-5]其疗效优于CMF方案及AC(多柔比星+环磷酰胺)方案。蒽环类因有明显的心脏毒性而一般慎用于常有心脏疾病的老年患者。故本组患者化疗方案选择多西他赛联合环磷酰胺。

在20例患者多西他赛联合环磷酰胺的应用过程中，我们发现每个患者都能较好地耐受，且都顺利完成既定的4个疗程，主要的不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，反应根据WHO标准大都在Ⅰ～Ⅱ度之间，其中只有1例出现Ⅳ度骨髓抑制，经过对症处理后均好转。我们考虑这可能与辅助药物包括5-羟色胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂的应用以及化疗后及时预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子有关。另外，多西他赛使用之前须先口服地塞米松，因此会影响糖尿病患者使用该药物，在此问题上，我们采用适当减少地塞米松用量(减至7.5 mg)，并在化疗前1天及当天使用，同时在化疗期间严密监控血糖的方法，使本组中4例合并糖尿病患者都能较好地耐受化疗。本组病例中，有2例化疗后出现切口部分裂开，其中1例为糖尿病患者，考虑与患者高龄愈合能力差及化疗后影响皮瓣血运有关，对于这类患者特别是糖尿病者可以适当延长开始化疗的时间，待切口愈合良好及引流管均拔除后再开始化疗。

我们认为，在考虑70岁以上乳腺癌患者的受益风险比后，参照70岁以下乳腺癌患者的化疗指针，对于一般情况良好，无化疗禁忌证，需要化疗的患者术后选择疗效好、不良反应可以耐受的多西他赛联合环磷酰胺的化疗方案进行化疗是一种积极的治疗策略，在70岁以上乳腺癌患者中安全可行。

参考文献：

[1]Solin LJ, Schultz DJ, Fowble BL. Ten-year results of the treatment of early-stage breast carcinoma in elderly women using breast-conserving surgery and definitive breast irradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33(1): 45-51.

[2]Bobo JK, Lawson HW, Lee NC, et al. Risk factors for failure to detect a cancer during clinical breast examinations(United States) [J]. Cancer Causes Control, 2003,14 ( 5 ):461-468.

[3]应红艳, 白春梅, 管梅, 等. 老年乳腺癌患者的临床病理特点及治疗影响因素[J]. 中国医学科学院学报, 2010, 32(4):398-402.

[4]Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2006,24(34):5381-5387.

[5]Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al, Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2003, 21(6):976-983.