抗老年性痴呆药物的研究进展

266000 济南军区青岛第二疗养院 杨娜

老年性痴呆，又称阿尔茨海默病性痴呆(Alzheimer's disease，AD)，是以记忆力下降、认知功能障碍、意识障碍、生活自理能力及社会活动能力下降甚至丧失为特征的老年常发疾病，是以老年斑(senile plaque，SP)、神经元纤维缠结(neuro fibrillary tangles，NFT)和广泛的神经元缺乏为主要病理特征的慢性进行性大脑退行性变性疾病[1]。当前治疗老年痴呆的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、脑血管扩张剂和钙拮抗剂、氧化剂、激素、防止β淀粉样蛋白形成的药物和抗炎药等。

1 提高胆碱功能的药物

20世纪80年代初提出的脑胆碱能损伤学说——胆碱能神经功能降低是AD发病的主要机制，得到普遍认同。患者脑内基底核和前脑的胆碱能神经最易受损，随着疾病进展，90%胆碱能神经元都会被破坏，使脑内乙酰胆碱(Ach)水平降低，降低程度与患者认知能力降低呈显著相关。因此认为提高脑内乙酰胆碱水平，患者的记忆力、认知力就能得到改善。

1.1 胆碱酯酶抑制剂 目前，国内外研究最多且应用最多的药物有5种：他可林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利凡斯明(Revastigmine)、加兰他敏(Galantamine)和我国自己研制并已上市的药物石杉碱甲(Huperzing)[2]。

1.2 胆碱能受体激动剂 主要是M和N受体，尤其是M1受体的选择性激动剂。M1受体激动药不仅使胆碱能系统活力基础水平提高，而且可促进APP的Aβ的非Aβ代谢，减少Aβ的产生，并可降低tau蛋白磷酸化程度，从而改善脑内胆碱能神经的退变，减轻AD症状，延缓病情发展。这类药物有占诺美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)、AF系列化合物、SB202026等，其中占诺美林、AF102B、SB202026在临床试验中分别证实有改善病人症状的作用[3]。

1.3 胆碱能替代治疗 主要有以下几类：单胺氧化酶抑制药如丙炔苯丙胺，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药如氟吡氨酯(Flupirtine)，腺苷受体拮抗药如登布茶碱(Denbufylline)。

2 β淀粉样蛋白形成抑制剂

AD患者Aβ蛋白逐渐在细胞内外通过成核作用形成毒素斑点，导致广泛的神经元变性或死亡，可出现渐进性胆碱能递质减少，导致记忆和认知功能障碍，产生AD症状。因此减少Aβ的产生、改善AD的认知和记忆障碍是有可能实现的[4]。

2.1 α-分泌酶激动剂 肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)和解整联蛋白——金属蛋白酶10(ADAM-10)。

2.2 β-分泌酶抑制剂 寻找BACE的抑制药是我们在研究和治疗老年性痴呆方面的一个有可能突破的选择和挑战。

2.3 γ-分泌酶抑制剂 同β-分泌酶抑制剂一样，γ-分泌酶抑制剂也处于动物实验阶段。

2.4 Aβ的免疫治疗 Aβ的免疫治疗是近年兴起的，主要包括主动免疫(直接给予Aβ)和被动免疫(直接给予Aβ抗体)。目前虽然对这方面的研究较多，但AD的免疫治疗尚不能应用于临床，但作为对AD的病因纠正疗法，还是有广泛的前景的[5]。

3 抗氧化剂

最常用的抗氧化剂维生素E(Eocopherol，Vit E)可消除自由基，减少过氧化脂质的生成。司来吉兰(Selegiline)是选择性单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，可抑制多巴胺的氧化脱氨基作用，预防自由基的形成和随后的神经元破坏。内源性抗氧化激素褪黑素(Melatonin)、银杏制剂等均有较强的抗氧化性。

4 神经营养因子

AD患者已受损或坏死的脑神经细胞如果能够再生，则会延缓AD的发展，神经再生促进药治疗AD的方向无疑是令人向往的。如果应用可提高脑的海马组织干细胞的增生，随后分化为新的神经细胞，从而可显著改善AD患者的症状。如脑活素(Cerebrolysin)和血活素(爱维治)。

5 性激素治疗

应用雌激素是否真的有利于AD患者尚有争论，目前性激素替代疗法已进入临床药理阶段[6]。

6 抗炎治疗

研究发现，大脑内发生的炎症，对于老年痴呆症的不断恶化起到推波助澜的作用。报道最多的非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory)有吲哚美辛(Indomethacin)、替尼达普(Tenidap)、阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)等[7]。

7 降脂、降糖、降压治疗

他汀类药和降糖药可明显改善AD患者的临床症状。

8 疫苗和基因治疗

目前众多的结果都是通过动物实验得到的，进入临床应用的药物尚没有出现[8]。

9 抗精神病药物

主要应用的药物包括：帕罗西汀(赛乐特)、氟哌啶醇或奋乃静等。

10 中医中药治疗

人参、灵芝、银杏、黄芪、当归等均具有一定的益智和提高记忆效果，也证实对改善AD的症状是有效的。近年来，对中药中有效成分的治疗作用也成为研究的热点之一。银杏叶提取物可提高鼠脑肾上腺素(NE)、52-HT含量，改善老龄大鼠的学习记忆功能。丹参水解物可增加大鼠脑内DA的含量。钩藤提取物能抑制MAO-B活性，调节单胺类神经递质的代谢，保护神经细胞[9-10]。

综上所述，尽管AD的机制尚不明确，但自从发现该病以来人们就一直研究其发病机制和治疗药物。目前临床上治疗AD的药物还是以抑制胆碱酯酶，提高脑内胆碱能神经元活性为主。不过从治疗AD的长远来看，由于提高胆碱能神经元活性的药物大多副作用较突出，不利于患者的健康计划，因此基因和免疫治疗以及中医中药的应用将有很大的研究和应用空间。

[1]贾建平.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2004：214.

[2]赵琨，苏红军.老年性痴呆治疗进展[J].华北煤炭医学院学报，2005，7(2)：173-175.

[3]张瑞堂，石晓峰.老年痴呆症的药物治疗概述[J].甘肃医药，2009，28(1)：20-24.

[4]Olson RE，Copeland RA，Seiffert D.Progress towards testing the amyloid hypothesis：inhibitors of APP processing[J].Curr Opin Drug Discov Devel，2001，4(4)：390-401.

[5]郭远，苗懿德.阿尔茨海默病的药物治疗研究进展[J].药物流行病学杂志，2004，13(6)：309-312.

[6]李彬彬，伍晓华.路漫漫，阿尔茨海默病药物治疗尚待求索[J].中国医院用药评价与分析，2005，5(2)：71-74.

[7]周丽菊.阿司匹林应用新进展[J].家庭中医药，2004(12)：55.

[8]包福祥，何金生，曹贵方，等.老年性痴呆抗体药物研究进展[J].中国生物工程杂志，2008，28(12)：107-111.

[9]孙向红，刘洪玲，耿美玉.中药抗老年性痴呆症的药理学研究现状[J].药学进展，2005，29(4)：161-165.

[10]彭颖，李晓波，杨静玉，等.中药抗阿尔茨海默病的研究进展[J].世界科学技术中医药现代化，2005，7(5)：63-67.