血红蛋白G病的研究进展

彭 杰(综述)，龚五星，黄翠珍(审校)

(暨南大学医学院第三附属医院，珠海市人民医院血液科，广东珠海519000)

血红蛋白作为人体红细胞的主要蛋白质，是一种呼吸载体，具有把氧输送到身体各个组织和器官的生理功能。它是一种色素蛋白，由4条肽链按一定的空间结构形成球型巨大分子，两条称为α链，两条称为非 α链(β、γ、δ链)。α链含有141个氨基酸，非α链含有146个氨基酸。决定血红蛋白的基因发生缺陷或变化，将能引起血红蛋白分子结构的异常或者血红蛋白肽链合成的速率异常，导致血红蛋白分子病，前者称为异常血红蛋白综合征，后者为地中海贫血症。文献已报道的异常血红蛋白已有1021多种，涉及不同的珠蛋白链［1］。多数变种仅为携带者的遗传特性，少数变种则可引起临床症状从而影响患者的健康。血红蛋白G(hemoglobin G，HbG)病属于异常血红蛋白病范围，其正常的血红蛋白为异常的血红蛋白所替代。Edington和Lehmann 1954年报告了全球第1例异常HbG，20世纪70年代末我国对异常血红蛋白病展开了广泛的调查和研究，80年代达到高峰，成果斐然［2］。但是，对HbG病的描述较为零散，尚未进行过系统分析，故现作此论述。

1 异常HbG病的种类

目前已知HbG病主要是由于α链和β链异常所致，文献报道属 α链异常的有 HbG Audbaii(α223Glu→ Valβ2)和 HbG Chinese(α230Glu→Glnβ2)等8种(表1)。属β链异常的有HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)和 HbG Coushatta(α2β222Glu→Ala)等14种(表2)。其中国内HbG Audbaii报道少见，多以 HbG Chinese、HbG Taipei和 HbG Coushatta为主。异常血红蛋白研究方法主要是根据全国血红蛋白病研究协作组的血红蛋白病普查检验方法1980进行。以下分别阐述我国常见的几类异常HbG病。

表2 β链有变异的异常血红蛋白G

2 我国常见异常HbG的研究

2.1 HbG Chinese HbG Chinese 首先由 Vella 等［3］在1例居住在新加坡华人妇女中发现，命名为HbG Singapore，以后在檀香山、香港和我国台湾的中国人中陆续被发现。这种异常血红蛋白，曾命名为HbG Honolulu或HbG Hongkong。化学结构分析证明为同一种异常血红蛋白，现在命名为HbG Chinese。1982年，曾溢滔等［4］首次在四川省发现一个HbG Chinese家系，经应用高压液相层析分离异常肽和采用双偶合微量顺序测定法鉴定为HbG Chinese。HbG Chinese是α链30位的谷氨酸被谷氨酰胺替换所得。Blackwell等［5］估计，这种异常血红蛋白在台湾的发生率为5/10万。有研究者在江西萍乡地区调查5595 例，发现 2 例 HbG Chinese(4/10 000)［6］。据报道，1981年对黑龙江3200例中小学生进行血红蛋白普查时发现 1 例 HbG Chinese(3/10 000)［7］。

2.2 HbG Taibei HbG Taibei是 Blackwell等［8］于1967年在我国台湾汉族人中首次发现的。1980年，在山西汉族中出现1例，随后在粤、桂、蜀、赣、冀、秦、皖、苏、浙、鄂、辽、内蒙和豫、闽、鲁、湘等省的汉族中均有发现［9］。在少数民族中，贵州水族、青海回族、新疆维吾尔族、甘肃保安族及云南纳西族中也均有发现［10］。国外也只在华人中发现过，故认为HbG Taibei为中国所特有的一种异常血红蛋白。HbG Taibei是第22位Glu被Gly所置换，即为HbG Taipei(α2β222Glu→Gly)。Glu 的密码子为 GAA、GAG，若它们的第2个碱基A突变为G，即得的密码子GGA和 GGG，产生出 HbG TaiPei。1989 年，刘绍辉等［11］对1例HbG Taipei的携氧功能进行了研究，结果证明纯化的HbG TaiPei和血红蛋白A的氧平衡曲线的形状基本相同，未见明显的左移或右移。表明HbG Taipei和HbA具有相同的氧亲和力。这是由于HbG Taipei β链的取代位置处于分子表面，与之接触的同链117(G19)位上的His以及与它们相邻的氨基酸残基也都位于分子外部。故变异后只引起分子表面电荷的变化，不会影响血红蛋白结构的稳定性或引起高级构象的改变。

2.3 HbG Coushatta HbG Coushatta首先是在美国中西部印第安人中发现的［12］。1979年，Boissel等［13］报道1例北非阿拉伯人为纯合子，此为首次发现HbG Coushatta纯合子。1983年，黄淑帧等［12］在湖北黄陂县的一个汉族家庭中发现2名同胞姐妹为HbG Coushatta纯合子，HbG Coushatta纯合子相当的罕见，当时为世界第2例。HbG Coushatta是我国常见的一种异常血红蛋白，分布较广，各地区均有发现。多见于北方和汉族，但少数民族中也有报道［14］。其为β链N端第22位谷氨酸被丙氨酸替代，即HbG Coushatta α2β222Glu→Ala。HbG Coushatta 与 HbG Taipei具有相似的电泳行为、指纹图谱，依据氨基酸分析可鉴别。HbG Coushatta通常血液学正常，不具临床症状，经筛选较为典型的4例HbG Coushatta也仅有1例面色轻度苍白，但不排除有些HbG Coushatta纯合子可引起溶血性贫血。

2.4 HbG Philadelphia HbG Philadelphia 是美国黑人中常见的一种异常血红蛋白，大约每5000人中就有1人携带此异常血红蛋白。HbG Philadelphia是α链第68位天冬酰胺被赖氨酸替代所致。HbG Philadelphia常复合α右侧缺失型地中海贫血，从而产生临床症状，但也有报道单独的HbG Philadelphia存在的病例，在人群中HbG Philadelphia的分布具有广泛的异质性。1981年，曾溢涛等［15］在广西乐业县发现首例。

2.5 HbG Tai-chung HbG Tai-chung首先在中国台湾的台中市被发现，其α链第74位天冬氨酸被组氨酸所取代，相继在泰国、日本等也有报道［16］。由于α链第74位的天冬氨酸位于分子外部，发生置换后一般不影响血红蛋白功能，故通常无临床表现。

3 异常HbG区域发生率及意义

从1978年起，我国开始进行血红蛋白一级结构分析，到目前为止我国至少发现80种异常血红蛋白，其中25种属世界上首次发现。我国HbG中最常见的是 HbG Taipei，其次为 HbG Coushatta和 HbG Chinese。1982年，江西省血红蛋白协作组对32 359人普查，发现HbG组(包括α、β、未定三种异常肽链)35例，检出率1.082‰，已作结构分析的有HbG Taipei 2例，HbG Coushatta 2例，HbG Chinese 2例［16］。1981年，对北京地区3104人进行普查，检出异常血红蛋白5例，检出率为0.161%，发现 HbG Taipei 1 例(0.322‰)，HbG Coushatta 2 例(0.644‰)，后者高于前者［17］。1997年，对甘肃威武地区10026人调查发现异常血红蛋白携带者15例，其平均发生率为0.15%，HbG Taipei 4 例(0.399‰)，HbG Coushatta 3 例(0.299‰)，HbG Chinese 1 例(0.100‰)［18］。1980～1984年对湖北省60 248人血红蛋白病调查，发现异常血红蛋白有101个家系，其中39个家系进行了化学结构分析，共有11种类型，其中湖北籍30个家系有9种类型，HbG Taipei 5例，HbG Coushatta 3例［19］。1980年，李厚均等［20］对西北“丝绸之路”沿线20多个民族215 785人进行异常血红蛋白调查，分析出我国西北部民族主要由三部分人种融合发展而来，即以HbG Taipei为主的黄河流域汉族人，以HbG Coushatta为主的蒙古高原游牧民族，以HbD Punjab为主的中亚高加索人。HbG Coushatta在北方居多，最高频率在新疆、甘肃、内蒙古至黑龙江一带的三北地区，基因呈由北向南和西漂移的特点，李厚均等［21］称之为东北亚古代游牧民族的遗传标志。

4 小结

20世纪70、80年代各个国家和地区对HbG进行了广泛调查，但随后有报道的研究逐渐减少。我国对HbG病更为深入的基因研究鲜见，可能与大多数HbG病临床症状不明显有关，或少数有轻微贫血，对其生长发育和生育无碍，也无需治疗，但是为了优生学和避免双重杂合子的产生，这种患者应避免与血红蛋白病患者婚配［22］。目前对HbG病的确诊主要依靠血红蛋白在 pH值8.6条件下电泳，在 HbA与HbA2之间分离出HbG带，但HbG异质性明显，包含多种类型的变异，通常依据异常肽链结构分析进行分类。随着对HbG病的进一步了解，也有一些问题值得考，如与HbG同时出现的血红蛋白有A+G、G+G、G+S+T，以及复合地中海贫血的情况，HbG与其他异常血红蛋白病究竟有怎样的联系，其基因的改变又如何等问题有待于进一步研究。

［1］莫桂玲，胡朝晖，张玲.我国罕见异常血红蛋白突变型［β43(CD2)Glu→Lys］分析［J］.国际检验医学杂志，2010，31(9):918-921.

［2］秦文斌，潘立民，黄铮仁，等.血红蛋白G病一例报告［J］.新医学，1974，5(2):66-68.

［3］Vella F，Ager JA，Lehmann H.An abnormal haemoglobin in a Chinese:haemoglobin G［J］.Nature，1958，182(4633):460-461.

［4］曾溢滔，黄淑帧，周霞娣，等.血红蛋白G-Chinese的结构分析［J］.上海医学，1982，5(3):125-127.

［5］Blackwell RQ，Weng MI，Liu CS，et al.Hemoglobin G Chinese in Chinese subjects in Taiwan［J］.Vox Sang，1972，23(4):363-368.

［6］江西省萍乡矿务局职工医院，上海市儿童医院医学遗传研究室.两例血红蛋白G-Chinese生化分析［J］.煤矿医学，1984，6(3):8-9.

［7］张贵寅，曾立志，鲍希桓，等.黑龙江省异常血红蛋白的研究——血红蛋白G-Chinese的结构分析［J］.哈尔滨医科大学学报，1984(2):6-8.

［8］Blackwell RQ，Yang HJ，Wang CC.Hemoglobin G-Taipei:alpha-2-beta-2-22 glu replaced by gly［J］.Biochim Biophys Acta，1969，175(2):237-241.

［9］李厚钧，刘志国，李立，等.新疆地区异常血红蛋白8例报告［J］.解放军医学杂志，1987，12(2):97-99.

［10］宋文凤，徐文安，王方年，等.首例纳西族 HbG-TaiBei(台北)β22(B4)Glu-Gly的结构分析［J］.昆明医学院学报，1991，12(1):34-36.

［11］刘绍辉，任邦哲.广东省异常血红蛋白研究X:一例HbGTaipei的一级结构与功能研究［J］.暨南大学学报，1989，(4):32-35.

［12］黄淑帧，曾溢涛，任兆瑞，等.国内发现的HbG-Coushatta纯合子［J］.遗传，1983，5(2):27-28.

［13］Boissel JP，Wajcman H，Labie D，et al.Hemoglobin G Coushatta(beta 22(B4)glu leads to ala)in Algeria:an homozygous case［J］.Nouv Rev Fr Hematol，1979，21(3):225-230.

［14］王保生，刘勤，杨桂霞，等.我国满族发现的异常血红蛋白 G Coushatta一级结构分析研究［J］.解放军医学杂志，1989，14(6):433.

［15］曾溢涛，黄淑帧，周霞娣，等.血红蛋白 G-Philadelphia复合α地中海贫血-化学结构和基因组织分析［J］.遗传学报，1986，13(3):238-242.

［16］陈人骏.江西省血红蛋白分子病的种类及分布［J］.江西医药，1983，(6):1-5.

［17］北京医学院第一附属医院检验科.北京地区3104人中异常血红蛋白的普查情况［J］.北京医学院学报，1984，16(4):301-304.

［18］杨有利，李厚均，李春玲，等.甘肃武威地区的血红蛋白病患病率调查［J］.中华血液学杂志，1997，18(12):659-660.

［19］王碧玉，罗以琴.湖北省60248人血红蛋白病调查报告［J］.同济医科大学学报，1987，(2):130-133.

［20］李厚均，赵贤宁，李力，等.我国“丝绸之路”地区异常血红蛋白的分布［J］.中华医学杂志，1995，75(5):280-283.

［21］李厚均，李力，余伍忠.我国西北地区49例HbGCoushatta的分布--东北亚古代游牧民族的遗传标志［J］.人类学学报，1996，15(3):250-254。

［22］王碧玉，顾援朝，罗以琴.湖北地区血红蛋白病的研究［J］.武汉医学院学报，1982，(1):1-5.