重组人血管内抑制素微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤临床疗效观察

曾建伦,彭济勇,江 亮,汤江林,李 艳,鲁志兵,占志强,徐新颜,朱泽文,温莹浩

(江西省萍乡市人民医院肿瘤科,江西萍乡,337000)

恶性肿瘤是严重危害人民生命、健康的常见多发病,我国每年癌症发病人数约160万。恶性肿瘤正在超过心脑血管疾病,居人类致死原因的首位。为此,恶性肿瘤的防治与研究已经成为全世界科学家最为关注的课题之一。分子靶向治疗(molecular targeting therapy)是针对癌细胞或是癌症组织之微环境特殊的分子异常所发展出来的药物,其发展可以说是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。重组人血管内皮抑制素注射液(Endostar,YH-16,恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素。实验研究表明,恩度能够特异性强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长,Ⅰ、Ⅱ期临床研究结果证实该药单药应用安全性好,Ⅲ期临床研究中恩度与NP方案联合治疗晚期非小细胞肺癌的生存时间并改善生活质量,因此,已获准作为全球同类产品的第一个成功上市。同时,恩度已被2006年 NCCN、NSCLC临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。

本院自2006年9月临床应用恩度以来,在非小细胞肺癌及其他恶性肿瘤的治疗中取得了较好的临床疗效。本研究通过微量输液泵持续输注恩度360 h,观察其临床疗效,为恩度的临床应用开辟了一条新的临床途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年9月～2010年1月期间本院收治的37例晚期恶性肿瘤患者,其中男26例,女11例,年龄28～86岁,中位年龄54岁,均经病理组织和/或细胞学检查确诊,为Ⅲ、Ⅳ期恶性实体瘤患者,其中包括非小细胞肺癌20例,小细胞肺癌1例,原发性肝癌2例,大肠癌并肝或肺转移12例,头颈部转移性鳞癌1例,乳腺癌术后复发并肺转移1例。既往均接受过手术、放疗、一种或多种方案的联合化疗,但出现病情进展,Karnofsky评分≥60分,具有CT或MRI可测量的客观病灶,血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常,预期生存期≥12周。所有患者均自愿接受恩度治疗,并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

全部病例随机分为2组,实验组16例,其中非小细胞肺癌9例,大肠癌并肝或肺转移6例,乳腺癌术后复发并肺转移1例,微量输液泵持续输注恩度360 h联合化疗,恩度(山东烟台先声麦得津生物工程有限公司生产,国药准字S20050088)剂量为135 mg,加入3个微量输液泵中持续输注(DDB-Ⅰ型微电脑电动注药泵,爱普科学仪器(江苏)有限公司生产,产品标准号:YZB/准0584-2006;总容量300 mL,滴注速度为2 mL/h,相当于恩度0.375 mg/h);滴注时给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物,采用常规剂量和偏低剂量。其中联合紫杉醇为主方案1例,联合多西紫杉醇为主方案6例,联合长春瑞滨为主方案3例,联合吉西他滨为主方案1例,联合奥沙利铂为主的FolFox4方案2例,联合伊立替康为主的FOLFIRI方案3例。

对照组21例,其中非小细胞肺11例,小细胞肺癌1例,原发性肝癌 2例,大肠癌6例,头颈部转移性鳞癌1例,采用恩度常规给药加常规化疗药物联合治疗,其中恩度剂量为7.5 mg/m2,一般为15 mg/次,加入生理盐水500 mL中缓慢静脉滴注,第1～14天。滴注时给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物,采用常规剂量和偏低剂量。其中联合紫杉醇为主方案9例,联合多西紫杉醇为主方案2例,联合奥沙利铂为主的FolFox4方案3例,联合伊立替康为主的FolFIRI方案3例,联合阿霉素、氟脲嘧啶为主方案2例,联合足叶乙甙为主方案的2例。

2组病例人口统计学和基线评估基本一致,具有可比性。21 d为1个周期,治疗1周期后评价毒性反应,2周期后评价疗效。

1.3 疗效及毒性评价标准

对于近期客观疗效,按照RECIST 1.0标准评价,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和疾病进展(PD),以CR+PR为有效率(RR),以CR+PD+SD为疾病控制率(DCR)。生活质量(QOL)参考 Karnofsky评分(KPS)变化,以治疗后KPS增加≥10为QOL改善,变化<10分为QOL稳定,减少≥10分为QOL降低。对于药物毒性,按照NCI CTC 3.0版的分级标准评价,分为0～5级。

2 结 果

37例患者中可评价疗效的有35例:其中1例因短期内疾病和迅速进展而放弃治疗,1例因经济原因只进行1周期的治疗(均为对照组病例),实验组无出组病例;其他35例患者均完成了至少2周期的治疗。

2.1 2组疗效比较

在实验组16例可评价病例中治疗2～4周期后及对照组19例治疗2周期后疗效见表1,可见实验组的有效率明显高于对照组。对照组中,可评价的10例NSCLC患者中,PR 1例,SD 7例,PD 2例,而其他9例恶性肿瘤患者中,PR 2例,SD 5例,PD 2例。实验组中,可评价的 9例NSCLC患者中,PR 3例,SD 4例,PD 2例,其他7例恶性肿瘤患者中,CR 1例,PR 6例。

表1 两组治疗效果比较(例)

2.2 生活质量评价

实验组16例可评价疗效的患者中,有10例(62.5%)QOL改善,4例(25.0%)QOL稳定,有2例(12.5%)QOL下降。对照组19例可评价疗效的患者中,有9例(56.3%)QOL改善,8例(42.1%)QOL稳定,仅有2例(10.5%)QOL下降。2组对生活质量的改善情况相当。

2.3 安全性评价

37例患者治疗过程中,出现毒性反应包括白细胞下降5例,血小板下降1例,恶心/呕吐22例以及腹泻6例。有2例在治疗中出现轻度血压升高,但停药后恢复正常。有1例患者输注恩度时出现寒战,继而出现发热,予以非那根针剂治疗,并暂时停止输注恩度,病情缓解,两组出现不良反应情况无差异。见表2。

表2 不良事件(SS)评估(例)

3 讨 论

1971年Folkman教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成”的观点,奠定了控制肿瘤生长新的理论基础。通过抑制新生血管达到控制肿瘤的目的,30年来一直是肿瘤界努力的方面[1]。

血管内皮抑素(Endostatin),最初是从小鼠的成血管细胞瘤培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白,它与细胞外基质胶原Ⅹ.Ⅶ的羧基本端具有同源性,具有强效和选择性抗血管生成作用。多年研究表明,血管内皮抑制素通过特异性作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移,同时诱导其凋亡,从而直接发挥抗血管生成作用;还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因素(VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性,多靶点地发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩[2]。我国学者罗永章等自立创新,生产出了新型重组人血管内抑制素(恩度),与美国Folkman实验室和Ebtremed公司生产的血管内皮抑制相比,具有以下特点:①在母体的N端添加了9个氨基酸残基序列,使半衰期延长,明显提高了生物活性(药效)和稳定性;②创造性地解决了纯化和复性技术,得率高,纯度超过了99%;③采用了大肠杆菌作为表达体系,可以实现在规模工业化公斤级发酵生产;④成本低、产品构象均匀,质量稳定可靠。

Gompertzian定律主要内容有:①化疗后肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长速度成正比。②化疗前肿瘤负荷越小,对数杀伤作用越强。③如果细胞未被完全消灭,则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快,即残留肿瘤细胞生长速度也越快。由于大多数快速再增殖的肿瘤细胞通过邻近的肿瘤血管获得氧气和养料,因此,在化疗间隙期,给予抗新生血管药,可以在肿瘤细胞快速增殖期引起“刹车”的作用。当抗新生血管药对化疗间隙期肿瘤细胞再增殖的抑制作用减弱时,我们进入第二周期的化疗用药。而抗新生血管药物增强化疗药物的抗血管作用;很多抗肿瘤的化疗药物既可以直接抑制肿瘤的生长,又可破坏或抑制肿瘤新生血管的生成,因而,联合抗新生血管治疗进一步提高疗效。放/化疗联合抗血管生成就是利用血管生成抑制剂来阻止放/化疗引起的内皮细胞再生,最大程度提高化疗疗效,减少肿瘤放/化疗后的复发率[3]。

Akt也称蛋白激酶B,是一种癌基因,在许多肿瘤中Akt磷酸化后被活化,活化的Akt能抑制凋亡,加速化疗药物耐药[4]。抗血管生成可抑制放化疗引起的Akt磷酸化,在一定程度上恢复肿瘤对放化疗的敏感性。导致:①肿瘤血管正常化,为之后的放化疗提供一个更为有利的生理状态;②使内皮细胞对放化疗重新获得敏感性[5]。血管生成抑制剂没有细胞毒作用,因此,其最大耐受剂量不代表其最佳治疗剂量。经内皮抑素治疗的肿瘤患者,正电子发射体层显像分析发现在低剂量时表现为肿瘤血流量的增加,而在中等剂量时表现为血流量减少[6]。

Mancuso等最近发表的研究表明:停用VEGF抑制剂后,肿瘤内血管可以迅速重新生长。该研究中,研究者应用 VEGFR抑制剂AG.013736或AG.028262处理接种Lewis肺癌瘤株的小鼠,结果发现7 d后肿瘤内血管发生巨大的变化,包括新生血管形成停止,大部分(50%～60%)血管消失,剩余血管正常化等,但血管基底膜及血管外膜细胞得以保留。停用VEGF抑制剂7 d后,肿瘤再次完全血管化。同时,该研究也发现保留的血管基底膜及血管外膜细胞是停用VEGF抑制剂后肿瘤血管能够迅速再生长的基础,因此,研究者认为在抗VEGF治疗的同时,破坏肿瘤血管基底膜及外膜细胞,可以减少血管再生长的潜力,血管基底膜及外膜细胞是的重要的抗肿瘤治疗靶点[7]。

基于以上几个方面的理论依据,作者设计了将重组人血管内皮抑素(恩度)进行持续给药,联合化疗,以期能让患者获得更好的临床受益。从本组实验组的16例病例的临床疗效评价可以看出:实验组的有效率和疾病控制率均高于对照组。特别值得一提的是,实验组有1例获得完全缓解(CR)的病人:该病友,女性,44岁,诊断为直肠癌术后并肝转移,肝脏CT提示肝脏多发转移病灶,CEA持续增高,最高值为143 ng/mL。予以伊立替康+卡培他滨联合化疗+重组人血管内皮抑素(恩度)持续微量泵输 360 h,每21 d重复,治疗4周期后复查肝脏CT,肝脏转移病灶消失,复查CEA提示:正常。临床疗效评估为完全缓解(CR),后间断口服卡培他滨维持治疗。

综上所述,恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生存质量,与部分化疗药物具有协调作用,其毒性低、安全性好。微量输液泵持续输注重组人血管内皮抑素360 h,为重组人血管内皮抑素(恩度)的临床应用开辟了一条新的临床途径,其临床有效率高于常规给药方案,值得临床推广应用和深入观察。

[1] 顾颖,卢慧宇,江爱桂,等.重组人血管内皮抑制素联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床研究[J].实用临床医药杂志,2010,14(9):86.

[2] Folkman J.M tiangionenesis in cancer therapy endostatin and its mechanisms of cution[J].Expt cell Res,2006,312(5):594.

[3] 欧阳金陵,金风.奥沙利铂及拓扑替康联合治疗中晚期鼻咽癌[J].贵阳医学院学报,2003,28(2):161.

[4] Wendel H G,De Stanchina E,Fridman J S,et al.Survival signalling by Akt an d elF4E in oncogenesis and cancer therapy[J].Nature,2004,428(6980):332.

[5] Huber P E,Bischof M,Jenne J,et al.T rimodal cancer treatment:beneficial efects of combined antiangiogenesis,radiation,and chemothera Y[J].Cancer Res,2005,65(9):3643.

[6] Herbst R S,Mullani N A,Davis D W,et al.Development of biologic markers of response and assessment of antiangiogenic activity in a clinica1 tria1 of human recombinant endostatin[J].J Clin Oncol,2002,20(18):38O4.

[7] 邓立春,沈伟生,张瑶,等.化疗对晚期结直肠癌患者血清VEGF水平的影响[J].实用临床医药杂志,2010,14(5):90.