临床试验与临床治疗的区别探析

翁舜章 钟志刚 李进展 庄勉航

临床试验与临床治疗的区别探析

翁舜章 钟志刚 李进展 庄勉航

笔者从目的、基本方法、风险与受益、遵循的原则、患者的选择、药物的选择和应用、知情同意、资料和数据、质量控制等环节分析了临床试验和临床治疗的区别,供大家参考。

临床试验;临床治疗;区别

我国药物临床试验的管理是始于上个世纪八十年代,随着生物医学研究的发展和对科学伦理学的深入研究,人们越来越认识到,临床试验与临床治疗的目的和目标并不互相排斥,但两者还是存在很大的区别。把两者混同起来,必然会造成治疗性的误解,从而损害了临床试验的伦理学基础和基本道德要求[1]。要准确地理解药物临床试验内涵,并能按规范去实施,研究者必须准确地把握好临床试验与临床治疗的区别。

1 临床试验的科学范畴[2]

临床试验是一项在人体进行的、以回答与健康相关问题的科学研究工作,包括新药、新的医疗器械、新的治疗与诊断技术应用的安全与有效性的评价,新的临床治疗方法的探索与验证等。虽然临床前相关研究结果,在一定程度上能够提示试验药物的安全有效性;但药物的基本属性,决定了这些研究结果不能替代临床试验结果,药物的临床试验,是在药物研发过程中,从动物试验到临床应用的不可逾越的桥梁,通过这一过程,研究与评价者力图在有限的时间和样本中,获取更多的安全有效性信息,且随着科学与技术的进步,人们寄予这一过程更多的期待。

临床试验是以临床医学 (包括治疗、诊断、伦理等)为基础,并丰富以药学、药理学、毒理学、药代动力学、生物统计、现代生物技术、信息学等内容的一门复杂的新型学科,它集相关科学技术与社会学于一体,服务于将科学技术的进步应用于改善人类健康的崇高事业。由于学科本身的复杂性,相关领域人员只有通力协作,才能较好地完成每一个试验工作,而从事这门学科研究工作的群体,自然承载着更加神圣的社会责任。

2 临床试验与临床治疗的比较[3]

2.1 临床试验与临床治疗的主要区别

表1 临床试验与临床治疗的主要区别

2.2临床试验与临床治疗的区别分析

2.2.1目的临床治疗是通过各种有效的治疗手段对个体患者提供最佳治疗,促进患者健康。而临床试验是以受试者群体为核心,以未来患者受益为目的的生物医学研究,其根本目的在于通过人体试验,探索和评价一种新的治疗方法或新的药品对特定适应证的疗效和安全性,获得可普遍性的知识。

2.2.2 基本方法 临床治疗是针对个体的综合征状,施用常规治疗方法和伴随药物,并根据个体患者的病情变化对治疗方法加以调整改变。而为了保证研究的科学性、有效性,减少人为的偏倚,临床试验通常采用随机、对照、双盲等方法,并严格按照试验方案实施,一般不能根据受试者的病情变化而改变,其更侧重的是研究目的,而非受试者本人的健康利益。

2.2.3 风险与受益 临床试验与临床治疗的潜在风险是难以避免的,患者或受试者均需接受各种化验检查以及服用药物、注射、手术等医学干预措施。不同之处在于:临床治疗中患者承担的风险可以为“治疗为患者自身带来的受益”所抵消[1],患者的利益是第一位的,患者获得健康的受益要大于所承担的治疗上的风险。而临床试验中受试者的利益可以不是第一位[4],其受益分为:①受试者直接受益;②他人受益(如社会大众和未来的患者);其面临的风险是双重的,既有常规治疗本身的不良反应、副作用等治疗风险,也有为了保证研究科学性而使用的设计方法、检测手段造成的试验风险,如随机入组安慰剂组的受试者,可能面临无法按照个体的特殊性使用最适合的治疗。因此入组病例时应力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。

2.2.4 遵循的原则 单纯的临床治疗只是针对某一患者个体进行的治疗行为,不需要进行统一的设计,它所遵循的是相关的治疗学原则。而临床试验需经过科学、严谨的设计,并严格遵循《纽伦堡法典》、《赫尔辛基宣言》、《贝尔蒙报告》、《涉及人类受试者生物医学研究的国际伦理准则》等伦理道德准则;遵循对照、随机、盲法、可重复的科学性原则;执行《药物临床试验质量管理规范》和《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》、《药品注册现场核查管理规定》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》等现行法律法规和技术指导原则的相关要求。

2.2.5 患者的选择 临床治疗是针对同一病种中所有患者进行治疗,而临床试验则是对同一病种的所有患者按照严格的特定要求筛选患者,患者只有同时满足符合试验方案中入选标准及不符合排除标准的情况下,才能入组试验。实际上,同一病种的所有患者也只有少数患者能成为受试者参加临床试验。

2.2.6 药物、剂型、给药途径、剂量、疗程 在临床治疗中,只要有利于治疗的药物均可选用,药物的选择范围广,其合并用药、个体化用药、综合治疗的情况非常多见。治疗用药的剂型和给药途径可根据临床需要来确定,同一种药物在治疗的不同阶段,可选用口服、肌内注射或静脉滴注等不同的剂型。治疗用药的剂量和疗程也可根据患者的病情、联合用药情况、个体对药物的反应等进行调整,疗程不一。

而临床试验中,试验用药品不能改变,并严格限制使用合并用药。在特殊情况下必须合并用药时要符合方案的要求,特别是要避免使用已知有效的药物,以免干扰对试验药疗效和安全性的评价。试验药的剂型、给药途径是确定的,在每一疗程中,试验用药和每天用药次数、剂量、疗程等在试验方案中也有明确规定,其剂量的调整要以受试者的实验室检查或体格检查(如血压)数据为依据,并严格按试验方案规定的时间窗或特定的疗程进行。

2.2.7 知情同意 临床治疗的知情同意就是要求医务人员为患者提供其做决定所必需的足够信息,包括治疗方法、目的、优缺点、并发症、副作用等,让患者在权衡利弊后,对医务人员所拟定的诊治方案作出同意或否定的决定,其所侧重的是医生的医疗告知义务。临床试验更为注重尊重人的自主性原则,受试者享有自愿参加与随时退出试验的权利,受到损害时获得治疗和赔偿的权利。临床试验中知情同意过程应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则,医生需要将试验的详细信息完整地告知患者,患者在充分理解的基础上自愿同意参加临床试验,医患的关系转换为“研究者”和“受试者”的关系;受试者在研究过程中可以随时退出试验,其医疗权益不受歧视;在试验前的知情同意过程以及试验过程中知情同意书的任何修改都必须经伦理委员会批准后方可实施,受试者必须再次签署修改后的知情同意书。

2.2.8 病例脱落 临床治疗中,并无所谓病例脱落的说法,患者可凭本人意愿、喜好选择就诊医生或医院,应诊医生通常是不需要收集该患者转科、转院治疗的后续相关资料。而临床试验则不同,当患者成为受试者时,虽然知情同意书承诺患者可随时退出临床试验,但同时也会要求受试者尽量完成全部的试验,以保证试验的连续性、数据的完整性和试验的质量。临床试验脱落的病例严格控制在试验总病例数的20%以内,对于脱落病例,研究者除需详细说明脱落原因外,还需尽可能完成最后一次随访和相关的检查,并将结果及时填写在研究病历、病例报告表中。

2.2.9 资料和数据 对于一个患者群体,临床治疗是根据治疗的需要来收集资料和数据,并不要求资料的完整和数据的精确。而临床试验需按试验方案的规定在不同疗程的特定时间窗内及时进行相关的检查,收集所有相关的信息和数据,填写在病例报告表、研究病历中,关键数据不得缺失。在整个试验中,数据的缺失被限制在一定的范围内,过多的缺失则直接导致试验的失败。临床试验资料中填写的数据必须保证完整、准确、真实、可靠、可溯源。

2.2.10 质量保证 在临床治疗中,质量的保证体现在对患者的正确诊断、治疗,并取得相对良好的治疗效果。而临床试验必须严格执行 GCP,并按照试验方案、各种标准操作规程的要求开展工作。GCP对药物临床试验的质量保证体系包括 4个环节:质量控制、监查、稽查和检查,临床试验质量的第一责任人是研究者。其中质量控制应由主要研究者(PI)全面负责,由各个研究者或其他参与人员具体实施和执行。监查任务主要由监查员(申办者和研究者之间的主要联系人)来完成,包括试验前、进行中及结束后对临床试验的各承担机构进行访视,随时了解试验进行情况、核实试验数据、方案依从性、试验药物管理、受试者的保护,以及存在的问题是否得到及时的纠正,并将每次访视情况报告申办者。稽查是药监部门或申办者委托不直接涉及试验的人员对临床试验进行的系统而独立的检查。检查包括机构办的内部检查和 SFDA组织的定期检查、有因检查、飞行检查或通知检查以及资格认定现场检查、复核检查等。

2.2.11记录性文件 临床治疗中记录性文件主要是原始病历,病历的记录包括问诊、查体、辅助检查、诊断、治疗、病情变化过程分析、护理等,书写繁简不一、差异较大。而临床试验除做好原始病历记录外,还有病例报告表(CRF)、研究病历及药物的分发、使用、保存、回收等等记录。CRF中不能出现受试者姓名、身份的信息,它对受试者的基本情况、试验过程、观察指标、疗效判断、不良反应等等都是以统一的表格形式来记录的。各种记录既是对药品的安全性、有效性进行评价的依据,也是临床试验是否按照GCP、试验方案和 SOP进行的主要证据,“没有书面记录就不承认有关行为发生过”,所以准确、真实而完整的记录是保证临床试验质量和数据可靠性的基础。

2.3 其他方面 临床治疗与临床试验的区别还体现在如临床观察指标、疗效判断、不良反应观察等方面。临床治疗中,一般所需观察的指标是与疾病相关的临床表现、临床检验指标,以及与治疗药物相关的一些特定指标等,对疗效的判断多以某一个体疾病治愈与否来判断,而对药品不良反应的观察仅要求报告一些严重不良反应和罕见不良反应。

在临床试验中,对一般常规检查、血液生化检查、特殊检查等有明确的要求,对主要观察指标、次要观察指标判断标准也有详细的规定;对出现的不良事件和严重不良事件,则要求观察认真仔细、判断客观,记录所有的不良事件,并及时上报严重不良事件。临床试验对疗效的判断不是针对某一个体治疗结果的判断,而是通过有限的试验例数,运用统计学的方法,对所有受试者临床试验过程的各项检测指标进行分类统计、分析,以期对一种新的治疗方法或新的药品特定适应证的疗效和安全性得出客观的、恰当的评价。

以上是笔者在专家总结的基础上,结合自身从事临床试验工作的体会,希望能对加深药物临床试验工作的认识有所帮助。

[1] 胡林英.论临床试验中的治疗性误解及对策.医学与哲学,2006,2,27(2):58-60.

[2] 邵颖.我国药物临床试验的科学发展史与期望.中国临床药理学杂志,2008,3,24(2):180-186.

[3] 高晨燕.试谈临床治疗与临床试验的区别.国家食品药品监督管理局药品审评中心,http://www.cde.org.cn/search.do?method=searchList＆id=4.

[4] 汪秀琴,熊宁宁,王思成.中医药临床研究与伦理审查.中国医学伦理学,2010,8,23(4):82-83.

515031汕头市中心医院(中山大学附属汕头医院)