水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的Meta分析

刘露，姜敏

（中国医科大学附属第一医院消化内科，沈阳 110001）

水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的Meta分析

刘露，姜敏

（中国医科大学附属第一医院消化内科，沈阳 110001）

目的 评价水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的疗效与安全性。方法 检索PubMed、OVID、Cochrane图书馆、万方、维普和CNKI数据库中收录的2010年1月前发表的关于水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的随机对照试验的文献。利用Revman5.0.24进行Meta分析。结果 共7篇文献（691例患者）纳入Meta分析。用药后水飞蓟宾磷脂复合物治疗组与对照组比较，综合疗效的差异有统计学意义（OR=5.71，95%CI 3.27～9.97）。治疗组用药前后肝功能中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ谷氨酰转移酶的差异有统计学意义（分别为WMD=-70.32，95%CI-87.18～-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23～-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33～-30.94），血清总胆固醇和甘油三酯的差别也有统计学意义（分别为WMD=-0.71，95%CI-0.82～-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76～-0.56）；治疗组和对照组总不良反应发生率分别为3.95%和0，合并OR值为7.1（95%CI 1.25～40.32），差异有统计学意义；分别对高质量研究和疾病谱为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝研究的ALT、AST进行分析，治疗组结果优于对照组。结论水飞蓟宾磷脂复合物（水林佳）可明显改善脂肪肝患者肝脏生化学指标和临床症状，不良反应发生率较低。

水飞蓟宾磷脂复合物；脂肪肝；Meta分析

近年来，脂肪肝的发病率、长期大量饮酒造成酒精性脂肪肝的发病率及非酒精性脂肪肝的比例逐年上升。一般人群中统计，非酒精性脂肪肝的发病率约为3%～24%，其中2%～12%的患者出现桥接纤维化或肝硬化［1］。不仅在成年人中，非酒精性脂肪肝也是儿童肝脏疾病的最重要病因［2］。脂肪肝的治疗包括生活方式的干预（饮食控制、增加锻炼、降低体质量）和药物治疗，但目前临床尚无特效药物治疗。

水飞蓟宾是一种氧化剂，有抗氧自由基、抗脂质过氧化、保护肝细胞膜等作用［3］。目前国内已有数项用随机对照临床试验（randomized controlled trails，RCT）报道了应用水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝。本研究采用Meta分析的方法综合分析将其他不同治疗方法作为对照的RCT，进一步评价水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的疗效与安全性。

1 材料与方法

1.1 文献检索

英文检索词为“silybin”、“fatty liver”，中文检索词为“水飞蓟宾”、“脂肪肝”，检索策略为“silybin and fatty liver”和“水飞蓟宾和脂肪肝”，检索PubMed、OVID、Cochrane图书馆、万方、维普和CNKI数据库中收录的1966年1月至2010年1月期间发表的相关中、英文文献。此外，手工检索所有检出文献的参考文献作为补充检索。

1.2 方法

1.2.1 文献纳入标准：（1）有关口服水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的RCT；（2）诊断均符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的诊断标准［4，5］；（3）疗程不少于 4周；（4）如不同文献是对同一研究的报道，仅取报道最为详尽的文献；（5）文献不受语种限制；（6）疗效评价为综合疗效和或生化指标。

1.2.2 文献质量评价：采用Jadad等［6］对RCT质量的评价方法，从随机分配、盲法设置、退出和失访等指标对文献进行评价。1～2分为低质量文献，3～5分为高质量文献。

1.3 统计学处理

应用Cochrane协作网提供的Revman 5.0.24软件进行统计分析。计算水飞蓟宾磷脂复合物治疗效果的比值比（odds ratio，OR）及 95%可信区间（confidence interval，CI），P<0.05为差异有统计学意义。若异质性q检验显示差异无统计学意义，选用固定效应模型；存在异质性时，采用随机效应模型。综合计算水飞蓟宾磷脂复合物治疗效果，并用正态分布法计算其95%CI。为保证结果的稳定性行敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本特点

共检索到41篇相关文献，剔除3篇综述、7篇研究对象为动物的文献及1篇研究的重复发表文献后，仔细阅读摘要及原文，共有7篇文献入选［6～13］，7篇文献全为中文文献并且治疗组药物均为飞蓟宾胶囊（天津天士力制药股份有限公司生产，商品名水林佳胶囊，批号H20040299，每粒含水飞蓟宾35mg），共纳入691例患者。所有纳入文献的基本特征见表1。

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2.2 结果分析

2.2.1 综合疗效比较：7篇文献中 4篇文献［8，10，12，13］描述了水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝的综合疗效。共纳入521例患者，其中治疗组213例，对照组308例。治疗组总体缓解率为90.61%（193/213，95%CI 80.56%～96.44%），对照组为 64.61%（199/308，95%CI 49.25%～78.25%），异质性检验显示差异无统计学意义。选用固定效应模型，合并OR值为5.71（95%CI3.27～9.97），差异有统计学意义（P<0.00001）。见图1。

2.2.2 肝功能评价：6篇文献进行了用药前后的肝功能比较，6篇文献有丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）用药前后的比较［7，9～13］；3篇文献有γ谷氨酰转移酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的比较［9，10，13］。ALT 和 AST 的比较共纳入216例患者，GGT的比较纳入118例患者，均为自身用药前后的比较。异质性检验显示差异均有统计学意义。选用随机效应模型，ALT合并加权均数差（weighted mean difference，WMD）值为-70.32（95%CI-87.18～-53.47），AST 合并 WMD 值为-55.05（95%CI-76.23～-33.86），GGT 合 并 WMD 值 为-51.64（95%CI-72.33～-30.94），总合并WMD值为-70.32（95%CI-87.18～-53.47），差异均有统计学意义（P<0.00001）。见图 2。

2.2.3 血脂改善程度：3篇文献进行了用药前后总胆固醇（total cholesterol，TC）的比较［9～11］，4篇文献进行了用药前后甘油三酯（triglyeride，TG）的比较［9～11，13］。TC 比较共纳入 121例患者，TG 比较共纳入147例患者，均为自身用药前后比较。异质性检验显示差异均有统计学意义。选用随机效应模型，TC合并WMD值为-0.71（95%CI-0.82～-0.60），TG合并 WMD 值为-0.66（95%CI-0.76～-0.56），总合并WMD 值为-0.69（95%CI-0.76～-0.61），差异均有统计学意义（P<0.00001）。见图3。

2.3 不良反应发生率

4篇文献［7～9，11］报道了不良反应的情况，均为服用水飞蓟宾磷脂复合物后的不良反应。治疗组总不良反应发生率 3.95%（7/177，95%CI-0.82%～9.05%），对照组无药物不良反应发生，异质性检验显示差异无统计学意义。合并OR值为7.1（95%CI 1.25～40.32），差异有统计学意义（P=0.03）。分别对特定不良反应症状进行分析，结果显示服用水飞蓟宾磷脂复合物不良反应主要表现为上腹部不适、头昏、腹泻。

2.4 敏感性分析

排除3篇低质量文献后，其余3篇高质量文献［7，9，11］ALT、AST 的异质性检验显示差异均有统计学意义。ALT合并WMD值为-53.07（95%CI-62.36～-43.78），AST 合并 WMD 值为-36.95（95%CI-58.55～-15.34），总合并 WMD 值为-44.80（95%CI-57.20～-32.39），差异均有统计学意义（P<0.00001，P=0.00008，P<0.00001）。

根据疾病谱进行筛选，诊断为非酒精性脂肪肝的研究有2篇文献［7，13］。ALT异质性检验显示差异均有统计学意义，WMD值为-66.40（95%CI-73.89～-58.90），差异有统计学意义（P<0.00001）。AST 异质性检验显示差异无统计学意义，合并WMD值为-62.17（95%CI-69.89～-58.90），差异有统计学意义（P<0.00001）。酒精性脂肪肝的研究有2篇文献［10，12］。ALT和AST异质性检验显示差异均有统计学意义，ALT合并WMD值为-93.74（95%CI-147.54～-39.44），差异有统计学意义（P=0.0006），AST 合并WMD 值为-81.08（95%CI-144.96～-17.19），差异有统计学意义（P=0.01）。

3 讨论

脂肪肝按病因分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝两类［14］。有研究发现脂肪肝发生率在饮酒者中显著高于非饮酒者，而且脂肪肝发生率随酒精消耗量的增加而增高［15，16］。也有流行病学调查指出，上海市成人脂肪肝患病率高，主要为非酒精性脂肪肝、肥胖及其相关的多元代谢紊乱，较过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切［17］。目前脂肪肝的发病机制尚未阐明，由胰岛素抵抗、脂肪酸代谢紊乱、氧应激反应、细胞因子异常而引起［1，2］。近年来有提出以氧应激和脂质过氧化为中心的“二次打击”学说［14］。目前脂肪肝尚无疗效理想的治疗药物，调整饮食结构、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为等非药物治疗仍为首选，但是部分患者仍需要有关药物治疗以提高效果［4，5］。

水飞蓟宾是从菊科植物水飞蓟种子中提取的一种类黄酮，研究表明水飞蓟宾能够清除肝细胞的活性氧自由基，对抗脂质过氧化，具有有利于肝细胞的修复再生、免疫调节、抗肝纤维化、抑制炎性递质产生等多种药理学活性作用［3］，另外近年研究证实，水飞蓟宾还具有调节肝脏脂肪代谢的作用，可阻止或减轻脂肪在肝脏内的沉积和浸润作用［18］。由于水飞蓟宾很难经口吸收，并且不能直接溶解入注射制剂［19］，水飞蓟宾磷脂复合物则具有较好的生物利用度［19，20］。最近国外一项动物实验研究报道［21］，水飞蓟宾磷脂复合物可以有效的防止严重的氧化应激和维护由于饮食摄入胆碱不足引起的非酒精性脂肪肝的肝线粒体生物能，从而具有抗炎和抗纤维化作用。水林佳胶囊是水飞蓟宾与磷脂酰胆碱的复合物制剂，与磷脂酰胆碱络合后，水飞蓟宾的体内吸收与生物利用度显著提高，并与磷脂酰胆碱在抗脂质过氧化、保护肝细胞膜、维持细胞膜的流动性方面起协同作用，从而进一步提高药理效应［22］。

本研究对水飞蓟宾磷脂复合物（水林佳）治疗脂肪肝的疗效进行了Meta分析。结果显示，应用水飞蓟宾磷脂复合物治疗脂肪肝患者，无论是对疾病谱为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝的研究进行分析时，患者的症状均可以得到明显改善；经过治疗后患者ALT、AST、GGT均有明显改善；显著降低患者血清TC和TG水平；水飞蓟宾磷脂复合物不良反应发生率低，且主要为上腹部不适等症状，改为餐后口服后症状即可消失。所得出的结果均具有统计学意义。

偏移是影响Meta分析正确性的重要因素。为了最小限度的减小偏移的影响，本研究在多个数据库进行检索，但是纳入文献均为中文文献，除中、英文外的文献均未进行检索，因此语言偏移还是存在的。且本文纳入的研究质量不高，纳入的随机对照实验有限。在对综合疗效这一方面的分析中，纳入评价的研究对综合疗效比较的判定标准达不到完全统一。

总之，本文Meta分析结果显示水飞蓟宾磷脂复合物（水林佳）可明显改善脂肪肝患者肝脏生化学指标和临床症状，并且具有较低的不良反应发生率。水飞蓟宾磷脂复合物（水林佳）可以作为一种有效的治疗脂肪肝的临床用药。

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（编辑陈 姜，英文编辑陈 姜）

Meta-analysis of the Therapeutic Effect of Silybin-phospholipid Complex in the Treatment of Fatty Liver

LIU Lu，JIANG Min
（Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo evaluate the therapeutic effect and safety of silybin-phospholipid complex in the treatment of fatty liver.MethodsThe articles about the randomized controlled trial（RCT）of silybin-phospholipid complex for treating fatty liver was retrieved in databases including PubMed，OVID，Cochrane Library，Wanfang Data，VIP，and CNKI.Revman5.0.24software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 7artilces including 691cases were eligible for Meta-analysis.After treatment，there was significant difference in overall effect between silybin-phospholipid complex-treated group and control group （OR=5.71，95%CI 3.27to 9.97）.In silybin-phospholipid complex-treated group，there were significant differences in alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST），γ-glutamyl transpeptidase，serum total cholesterol，and serum triglyceride before and after the treatment（WMD=-70.32，95%CI-87.18to-53.47；WMD=-55.05，95%CI-76.23to-33.86；WMD=-51.64，95%CI-72.33to-30.94；WMD=-0.71，95%CI-0.82to-0.60；WMD=-0.66，95%CI-0.76to-0.56，respectively）.The rates of total adverse reactions of treatment and control groups were 3.95%amd 0,and the odds ratio was 7.1（95%CI 1.25to 40.32）.The analysis of high-quality researches and researchers on alcoholic and non-alcoholic fatty liver showed that ALT and AST were better in silybin-phospholipid complex-treated group than in control group.ConclusionSilybin-phospholipid complex could improve the biochemical indicators of liver function and clinical symptoms of patients with fatty liver，with lower adverse reaction rate.

silybin-phospholipid complex；fatty liver；Meta-analysis

R575.5

A

0258-4646（2011）01-0074-05

刘露（1983-），女，住院医师，硕士.现在中国医科大学附属第四医院消化内科工作.

姜敏，E-mail：jiang-min@163.com

2010-08-17