雷公藤多甙联合来氟米特治疗老年活动性类风湿关节炎的疗效

张 榕 吴春玲 李舒帆 侯 平 肖卫国 (中国医科大学附属第一医院风湿免疫科，辽宁 沈阳 110001)

雷公藤多甙联合来氟米特治疗老年活动性类风湿关节炎的疗效

张 榕 吴春玲 李舒帆 侯 平 肖卫国 (中国医科大学附属第一医院风湿免疫科，辽宁 沈阳 110001)

目的 观察应用雷公藤多甙联合来氟米特治疗老年活动性类风湿关节炎(RA)的疗效性及安全性。方法 选择60例老年活动性RA患者，其中30例应用雷公藤多甙联合来氟米特治疗，30例单用来氟米特治疗，随访观察6个月后的疗效及安全性。结果 应用雷公藤多甙联合来氟米特治疗组CRP、ESR、RF、晨僵及关节肿胀与压痛数明显低于治疗前(P＜0.01)，而且CRP、ESR及晨僵的改善与对照组相比有统计学差异(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01)，不良反应发生率与对照组比较无统计学差异(P＞0.05)。结论 应用雷公藤多甙及来氟米特联合治疗老年活动性RA安全有效，可以明显改善患者的预后。

关节炎;类风湿;雷公藤多甙;来氟米特

类风湿关节炎(RA)是一种常见的以关节滑膜炎为特征的炎症性自身免疫疾病，可发生于任何年龄，约有20%的病人在60岁后发病〔1〕。多项研究表明，老年活动性类风湿关节炎(EORA)起病急，病情活动度较高，致残率及病死率高，与青中年RA患者相比症状重，且较不典型，合并心血管和肺脏疾病明显增多，关节疼痛较重，非甾抗炎药疗效差，对药物的耐受性不好，不良反应较多，难以长期坚持治疗。为探索适合EORA患者的治疗方案，本文试用雷公藤多甙联合来氟米特治疗EORA，观察其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料 60例EORA患者均为我院2007年1月至2008年12月的住院病例，其中男性10例，女性50例。分为联合治疗组30例和单药治疗组30例，联合治疗组年龄60～75岁，平均66岁，病程0.5～5.12年。X线分期:Ⅰ期14例，Ⅱ期13例，Ⅲ期3例，关节功能:Ⅰ级5例，Ⅱ级16例，Ⅲ级9例，单药治疗组年龄60～78岁，平均66岁，病程0.6～4.91年。X线分期:Ⅰ期11例，Ⅱ期16例，Ⅲ期3例，关节功能:Ⅰ级8例，Ⅱ级17例，Ⅲ级5例。两组资料差异无显著性(P＞0.05)。

1.2 诊断标准 按美国风湿病协会(ACR)1987年制定的RA诊断标准，且初次发病年龄≥60岁。RA活动期的确定标准:①休息时中等程度的疼痛;②晨僵时间≥1 h;③关节肿胀数≥3个;④关节压痛数≥5个;⑤血沉(ESR)(魏氏法)＞28 mm/h或CRP＞12 mg/L。符合以上其中4项者〔2〕。

1.3 排除标准 ①年龄＜60岁;②严重畸形、残废、丧失劳动能力者;③合并心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;④1个月内曾用免疫抑制剂、青霉胺、氯喹、金制剂等改变病情药物或激素者。

1.4 治疗及观察方法

1.4.1 治疗方法 联合治疗组:服雷公藤多甙(每片10 mg，江苏南通制药厂)每次20 mg，每日3次，来氟米特20 mg/d，服药1年以上。单药治疗组:服来氟米特20 mg/d。两组患者可同时应用非甾体抗炎药。

1.4.2 观察指标 分别记录两组患者治疗前和治疗后6个月末关节压痛数、肿胀关节数、晨僵时间、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)等指标变化。

1.4.3 安全性评价 治疗时每月查血常规、肝肾功能、眼科检查。记录药物不良反应，包括眩晕、头痛、皮疹、疲劳、脱发、胃肠道反应、粒细胞减低、肝肾毒性，白细胞＜3.0×109/L，转氨酶升高至正常2倍以上，退出治疗。

1.5 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件，采用t检验。

2 结果

2.1 两组在治疗24 w后临床各指标变化 观察完成治疗的

两组患者关节压痛指数、关节肿胀指数、晨僵时间、ESR、CRP在治疗前和治疗6个月后变化情况，发现联合治疗组与单药治疗组6个月后关节压痛指数、关节肿胀指数、ESR、CRP、RF及晨僵时间与治疗前比较均有显著的统计学差异(P＜0.01)，联合治疗组晨僵时间、CRP、ESR水平均明显低于单药治疗组(P ＜0.01，P ＜0.01，P ＜0.05)，但是治疗 6个月后两组患者在关节压痛指数与关节肿胀指数比较无显著性差异(P＞0.05)。另外，联合治疗组RF的滴度下降明显，但是与单药治疗组比较无统计学差异(P=0.055)。见表1。

2.2 不良反应发生情况 在治疗过程中两组不良反应发生情况相似，试验组有7例、对照组有5例出现轻度的不良反应，均未中断治疗或药物减量。最常见的不良反应依次是:胃肠道反应(包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀)、谷丙转氨酶(ALT)升高、血细胞降低、皮疹、呼吸道感染。两组上述不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 两组患者治疗前后临床和实验室指标的变化(± s，n=30)

表1 两组患者治疗前后临床和实验室指标的变化(± s，n=30)

与治疗前比较:1)P＜0.01;与单药治疗组比较:2)P＜0.01;与单药治疗组比较:3)P＜0.05

项目 晨僵(h) 肿胀关节数(个) 压痛关节数(个) ESR(mm/h) CRP(mg/L) RF(IU/ml)联合治疗组 治疗前 3.50±0.37 10.90±2.88 14.77±4.42 63.77±5.883.20±0.55 281.31±74.15治疗后 0.51±0.151)2) 4.00±2.131) 4.63±2.711) 24.26±1.621)3) 1.03±0.151)2) 119.38±20.861)单药治疗组 治疗前 4.20±0.43 11.17±3.56 16.00±4.24 66.35±5.73 3.33±0.41 280.92±54.59治疗后 1.06±0.141) 4.07±1.411) 5.23±2.211) 33.56±3.551) 2.08±0.241) 221.38±43.101)

表2 两组患者治疗后的不良反应情况〔n(%)，n=30〕

3 讨论

RA是一种以慢性、进行性、侵蚀性关节炎为特征的自身免疫性疾病。在病程2年时50%患者有骨侵蚀，如治疗不当，病情可逐渐加重，滑膜增生造成关节强直、畸形、功能丧失和不同程度的残疾。早期联合应用两至三种改善病情抗风湿药物 (DMARDs)是目前RA治疗的首选方案，但是由于老年患者生理条件及对药物的耐受性差，而导致中途停药，这是引起EORA治疗失败及预后不良的主要因素之一，因此如何联合DMARDs，特别是能否将中药雷公藤与DMARDs联合治疗EORA并延缓病情进展一直是我们临床工作中非常关注的。

传统中药雷公藤多甙系从卫茅科雷公藤属的植物雷公藤中提取的多甙类药物，雷公藤内酯醇为其有效成分，有研究发现雷公藤内酯醇是通过降低关节内白细胞介素 (IL)-1、IL-6、IL-8、TNF-α和前列腺素E2等参与骨质吸收的炎性介质水平发挥其免疫抑制作用，达到抑制RA骨侵蚀并缓解RA病情，最近研究发现其对RA患者骨侵蚀的保护作用明显优于柳氮磺吡啶〔3〕，对RA具有较好的疗效，由于生殖系统的毒副作用，限制其在育龄期RA患者中的应用。但是临床上雷公藤多甙较好的安全性使其广泛应用于EORA患者。

近年来氟米特在免疫性疾病，特别是RA的治疗中得到了广泛的运用，其通过活性代谢产物A771726抑制线粒体中二氢乳清酸脱氢酶的活性，选择性的阻断嘧啶的从头合成途径，从而干扰嘧啶代谢，阻断T细胞和B细胞增殖，减少免疫球蛋白的生成〔4〕，并且抑制滑膜巨噬细胞炎症介质的产生〔5〕。近来研究认为来氟米特还能显著抑制RANKL活化的细胞内信号转导过程，阻止破骨细胞分化，治疗RA临床疗效及阻止骨质破坏进展的作用优于氨甲喋呤〔6〕，其毒副作用也明显低于氨甲喋呤〔7〕。但是目前尚缺乏应用雷公藤多甙联合来氟米特治疗EORA的安全性和疗效性的临床报道，因此我们随机选择我科住院的EORA患者60例，分别给以雷公藤多甙和来氟米特联合及单用来氟米特治疗，研究发现随访6个月后经雷公藤多甙和来氟米特联合治疗的EORA患者无论是ESR、CRP及晨僵时间等活动性指标，还是患者的关节的肿胀数及压痛数等临床症状均较治疗前明显改善，而且与单用来氟米特治疗的EORA患者比较ESR、CRP及晨僵时间的改善差异显著，另外，本研究发现联合应用雷公藤多甙和来氟米特可明显降低EORA患者类风湿因子水平，目前认为CRP及RF是影响RA患者预后的因素之一，因此，联合应用雷公藤多甙和来氟米特治疗可明显延缓和阻止EORA患者的病情。而且临床随访发现两组在副作用的表现方面并无统计学差异，其药物的不良反应主要表现为轻微的胃肠道反应等不适症状，且无须停药可自行缓解。

1 Nesher G，Moore T，Zuckner J.Rheumatoid arthritism in the elderly〔J〕.J Am Geriatr SOC，1991;39:284-94.

2 Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis〔J〕.Arthritis Rheum，1988;31(3):315-24.

3 Goldbach-Mansky R，Wilson M，Fleischmann R，et al.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F versus sulfasalazine in the treatment of rheumatoid arthritis:a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2009;151(4):229-40.

4 Kalden JR，Smolen JS，Emery P，et al.Leflunomide in cmbination therapy〔J〕.J Rheumatol Suppl，2004;71:25-30.

5 Cutolo M，Capellino S，Montagna P，et al.Anti-inflammatory effects of leflunomide incombination with methotrexate on co-culture of T lymphocytes and synovial macrophages from rheumatoid arthritis patients〔J〕.Ann Rheum Dis，2006，65(6):728-35.

6 Pfeil A，Lippold J，Eidner T，et al.Effects of leflunomide and methotrexate in rheumatoid arthritis detected by digital X-ray radiogrammetry and computer-aided joint space analysis〔J〕.Rheumatol Int，2009;29(3):287-95.

7 左 川，杨南萍，王忠明.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的临床对照研究〔J〕.临床内科杂志，2004;21(3):210-1.

R593.22

A

1005-9202(2011)12-2194-03

辽宁省教育厅课题(2009A734)

张 榕(1972-)，女，博士，硕士生导师，主要从事风湿性疾病的发病机制与治疗学研究。

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〔2010-06-08收稿 2010-07-21修回〕

(编辑 刘 愉/曹梦园)