314例药品不良反应报告分析

郝红兵，马 辛(首都医科大学附属北京安定医院药剂科，北京 100088)

近年来，精神疾病在全球范围内呈逐年增多的趋势，据调查显示其发病率为15.1%。精神科新药临床使用不断增多，ADR呈现出新的特点。本文对首都医科大学附属北京安定医院2008—2009年上报的ADR进行分类汇总、统计分析，以期发现在精神疾病治疗中ADR发生的内在特点及规律性，为临床医师更安全、合理地使用药品提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2008—2009年我院上报的314例ADR报告。

1.2 ADR关联性评价标准

采用ADR监测中心的ADR关联性评价标准进行评价。

1.3 统计方法

根据ADR/事件报告表，分别对发生 ADR人群的患者性别、年龄、疾病诊断、给药途径、ADR报表分类及其药品使用情况、ADR涉及器官或系统、引起ADR最多的前10种药物及主要临床表现等用Excel进行频数分析。

2 结果

2.1 ADR患者性别、年龄与疾病诊断

314例患者中，男性 136例，占 43.31%;女性 178例，占56.69%。年龄最小为7岁，最大为84岁，21～40岁ADR发生率最高。疾病诊断分别为:精神分裂症159例，占50.64%，情感障碍 108例，占 34.39%，注意缺陷多动障碍 22例，占7.01%，脑器质性精神障碍4例，占1.27%，抽动秽语综合症6例，占1.91%，神经症12例，占3.82%，帕金森综合征2例，占0.64%，药物依赖1例，占0.32%。所有患者的诊断均以“国际疾病分类”(ICD-10)为标准，详见表1。

表1 ADR患者年龄分布Tab 1 Age distribution of ADR cases

2.2 ADR报表分类及药品使用情况

在314例ADR报告中，一般的ADR为293例，占93.31%;严重ADR为21例，占6.69%。怀疑与引起ADR相关的药品品种共涉及62个，绝大部分为中枢神经系统用药。其中，怀疑1种药物207例，占65.92%;2种药物67例，占21.34%;3种药物25例，占7.96%;4种药物15例，占4.78%。

2.3 ADR的给药途径分布

在314例ADR报告中，口服给药引起的 ADR为296例，占构成比的94.27%;肌内注射11例，占构成比的3.50%;静脉滴注6例，占构成比的1.91%;静脉注射1例，占构成比的0.32%。

2.4 ADR涉及的器官和(或)系统及主要临床表现

在314例 ADR报告中，涉及最多的为神经系统，占29.71%;其次为消化系统，占27.43%，见表2。

2.5 引起ADR最多的前10种药物及主要临床表现

在314例ADR报告中，怀疑引起ADR最多的药物是喹硫平，其次为齐拉西酮。常见的ADR有:肝功能异常、白细胞减少、皮疹、嗜睡、心律失常、震颤、恶心呕吐、闭经等，见表3。

3 讨论

在本次调查的314例ADR中，女性的发生率高于男性，与田德蔷等［1］报道相一致。从年龄分布看，发生率最高的为21～40岁，这主要与该年龄段在我院接受药物治疗的人数多有关。我院住院患者中精神分裂症患病占多数，年龄多为青壮年，亦与报道［2］相吻合。大于60岁的老年人 ADR发生率最低，可能与我院老年住院患者相对较少、医生用药相对谨慎、用药剂量相对较小及我院住院老人精神科之外的躯体合并症少有关。

表2 ADR涉及的器官和(或)系统Tab 2 Organs or systems involved in ADR

由314例ADR报表及其药品使用情况分析，一般ADR占93.31%;严重ADR占6.69%。ADR发生率最高的前10位药品全部属于神经系统用药，且涵盖了我院所有的5种新型非典型抗精神病药，这与我院为精神科专科医院，非典型抗精神病药使用比例大，5种新型非典型抗精神病药均为我院重点监测品种有关。奥氮平引起的肝功能异常的 ADR最多，占25%;富马酸喹硫平引起白细胞减少最多，占45.45%;艾司西酞普兰引起的性功能障碍最多，占66.67%;利培酮则最易引起高催乳素血症，与报道［3］相吻合。以上 ADR的发生还与以下因素有关:药物本身的作用特点;医院的药品种类;药物品种的多少;医生的用药习惯;对ADR报表的认知度;是否是医院的重点监测品种等。在引起ADR的前10位药品中没有抗感染等其他种类的药物，主要是因为我院为精神科专科医院，无手术及较长期的严重感染患者，抗生素使用品种少，且用药时间相对短暂。ADR的出现除常规用法外，还与加药速度过快，合并用药过多、患者对药物的敏感性及患者为难治性患者用药时剂量相对较大等因素有关。例如:(1)拉莫三嗪片(利必通)的药品说明书中明确写到:单药治疗的初始剂量是25 mg，1日1次，连服2周;为降低发生皮疹的危险，初始剂量不要超过上述要求。对合用丙戊酸钠的患者，首2周本药的初始剂量为25 mg，隔日服用。314例ADR患者中有1位就是因为同时服用拉莫三嗪片(利必通)、丙戊酸钠缓释片(德巴金)、碳酸锂。其利必通的初始剂量为1日50 mg，连服5 d;5 d后加量至1日100 mg，连服4 d;服用药物的第9 d，患者出现了全身皮疹，伴高热40℃。后经抗感染、抗过敏输液等治疗，1周后皮疹消退，体温正常。拉莫三嗪片的药品说明书中注意事项下也明确阐述:皮疹总的危险性与下列因素很有关系:拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量;同时应用丙戊酸钠使拉莫三嗪的平均半衰期增加约2倍。无疑，本例ADR和用药初始剂量过大和联用德巴金密切相关。(2)绝大多数药物是经肝药酶代谢的，合用药物过多必然会加重肝脏负担，甚至造成肝损害。有1例合用氯氮平1日600 mg、利培酮口服液1日6.5 mL与劳拉西泮1日1.5 mg的患者，单看3种药物的剂量都在正常范围之内，但合用后，造成肝脏转氨酶升高，且氯氮平的血药浓度显著增加，为2 128.2 ng·mL-1，超过正常值上限的1倍以上，患者随时都有发生癫痫大发作的危险。主要原因有2点:①由于药物相互作用，氯氮平、利培酮均是通过 CYP2D6代谢的，两者竞争代谢酶，使氯氮平代谢减少，血药浓度升高，造成氯氮平中毒。②3药均是通过肝脏代谢，3药合用后加重了肝脏负担，使肝功能出现异常，反过来又影响了药物的正常代谢。(3)1例患者服用氯丙嗪23年，剂量从1日150～600 mg不等。1997年起，每晚服用150 mg，直至2008年8月患者出现视物模糊，眼前看东西好像有一层纱一样，查眼底发现患者眼晶状体可见弥漫性颗粒沉着物，给予换药处理。换药后患者的视物模糊并没有得到缓解。此ADR与用药时间过长，服药总量过大有关［4］。

表3 引起ADR最多的前10种药物及主要临床表现Tab 3 Top 10 drugs in terms of ADR incidence and the major clinical manifestations

由给药途径看出，口服药发生的 ADR最多，主要与精神科用药多数为口服剂型，注射剂应用很少有关，也符合能口服就不注射的用药原则。

由表2看出，我院发生的ADR大多较重，绝大多数患者的症状、体征明显，经治疗后大多数症状减轻或痊愈，但也有些患者后遗症状明显，虽经过减药、停药或药物治疗，短期症状未见明显改善。如:迟发性运动障碍、体重增加、闭经等。由于ADR给患者造成的危害是显而易见的，因此，造成了许多患者用药依从性较差，自行停药引起患者精神症状反复。而锥体外系反应、头疼头晕、恶心呕吐等 ADR可以用缓慢加药的方式来减免。对体重增加的患者，要配合健康教育，使患者自觉控制饮食、合理膳食，适量运动，减少体重增加。对于发生率最高的几个常见症状，如:肝功能异常的患者，要尽量减少合用药物，尽量使用药物的最低有效剂量，以免加重肝脏负担。对皮疹、心动过速、白细胞计数减少的患者，应制定出治疗的临床路径，在ADR发生的最初阶段给予相应的治疗或及时减、停原治疗药物，把ADR消灭在萌芽状态。这样，既可避免ADR加重给患者带来精神上和躯体上的痛苦，同时也可以减少治疗费用。

总之，精神疾病专科医院发生的ADR多涉及神经系统、消化系统、皮肤等感觉器官、循环系统、内分泌系统、血液系统等，给患者造成的危害较大，临床应给予高度关注和及时治疗。关键是重视 ADR监测工作，及时发现，及时处理。避免加药速度过快，合用药物过多，避免不合理用药，严格按照药品说明书用药，努力减少ADR的发生，促进合理用药。

［1］ 田德蔷，陈晓红，赵志刚，等.我院120例药品不良反应报告分析 ［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(1):70.

［2］ 舒 良.精神分裂症防治指南［M］.北京:北京大学医学出版社，2008.

［3］ Correll CU，Carlson HE.Endocrine and metabolic adverse effects ofpsychotropic medications in children and adolescents［J］.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2006，45(7):771.

［4］ 张继志.精神药物的合理应用［M］.第3版.北京:人民卫生出版社，2003:356.